第三章 化学结构与药物代谢

第三章化学结构与药物代谢ChemicalStructureandMetabolism第一节概述一、药物与人体的相互作用1，药物：生物异源物质2，药物对机体的作用：治疗疾病3，机体对药物的作用：吸收(A)、分布(D)、代谢(M)和排泄(E)二、药物代谢1，定义:在酶的作用下，将非极性的药物分子转变为极性分子，再排除体外2，代谢类型（三种）1）有效低效或无效（较多）2）无效有效3）药物代谢物毒副作用增加药物代谢分类：1、第I相生物转化1）官能团转化：氧化、还原、水解和烃基化2）代谢物特点：在分子中引入官能团或使分子暴露出羟基、羧基、巯基和氨基等极性基团2、第II相生物转化1）轭合反应：I相代谢物与体内的内源性物质共价结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物2）内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽第二节药物代谢的酶一、细胞色素P-450酶系1，主要代谢酶系：P-450酶系，结构与血红蛋白相似，与CO结合物的吸收主峰在450nm，因此得名2，主要作用：药物生物转化中的氧化反应（失去电子，脱氢反应和氧化反应）3，机制和过程：“活化”分子氧，在有机物中引入氧4，反应类型：43页，后边逐一详细讲述主要包括以下反应类型:烷烃和芳香化合物的氧化反应环氧化反应脱烷烃反应脱氨反应N-氧化反应二、还原酶系1，主要酶系：主要是一些氧化还原酶系，P-450酶系，谷胱甘肽还原酶、醛--酮还原酶和醌还原酶2，主要作用：催化体内还原反应（得到电子、加氢和脱氧）3，反应类型：后边详细讲述主要包括以下反应类型:羰基羟基硝基、亚硝基羟氨含氮化合物胺三、过氧化物酶和其他单加氧酶1，过氧化物酶：属于血红蛋白，以H2O2为氧源，对杂原子进行氧化，包括：前列腺素-内过氧化氢合成酶过氧化氢合成酶髓过氧化氢酶2，单加氧酶P-450酶系黄素单加氧酶多巴胺β-羟化酶

四、水解酶1，作用：羧酸酯和酰胺类药物的代谢2，种类：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶等第三节第I相的生物转化一、氧化反应（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1，含芳环药物的代谢1）类型：芳环氧化环氧化物转化含羟基化合物45页2）立体选择性：位阻小的部位3）一般规律含两个苯环时，只有一个被氧化。如苯妥英、保泰松（代谢物羟布宗活性提高，毒性下降）若取代基不同，一般是富电子芳环易被氧化，例如异丙嗪芳环含强吸电子基团，不发生芳环的氧化代谢，例如可乐定等2、含烯烃和炔烃药物的代谢1）烯类药物的氧化C=C环氧化合物邻二醇衍生物例子：卡马西平的氧化（得到邻二醇衍生物）黄曲霉素（与DNA结合，生成共价化合物，致癌物）2）炔类药物的氧化（47页）反应活性比烯烃大，被酶催化氧化的速度比烯烃快（二）饱和碳原子的氧化1、含脂环和非脂环结构药物的氧化1）酶系：CYP-450酶系；产物：羟基化合物2）ω（长链烷烃末端碳）和ω-1氧化，P47-483）支链氧化，如异戊巴比妥的氧化，P484）饱和脂环更容易氧化，取代的环己基药物的氧化（了解）P482、和SP2杂化碳原子相连的碳原子的氧化1）酶系：CYP-450酶系2）产物：受到SP2杂化碳原子的影响，反应活性增强，形成羟基化合物3）羰基α位的碳原子易被氧化，例如地西泮（镇静催眠药，安定）的3-位碳原子的氧化，P484）烯丙位碳原子的氧化首先被氧化为羟基化合物，进一步被氧化为羧酸和羰基化合物，例如喷他左辛的氧化，P485）立体选择性：酶的催化作用，有立体选择性，例如美他洛尔（β-受体阻滞剂，抗高血压药物），P49（三）含氮化合物的氧化1，氧化部位（一）：和氮原子相连的碳原子，发生：

N-脱烷基化：N-原子连接烃基

脱氨反应：N-原子连接伯碳或仲碳原子，N-原子若连接叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物2，氧化部位（二）：N-氧化反应3，氧化通式：见P491、N-脱烷基化和脱氨反应1）本质：C-N键的断裂2）条件：与N原子相连的碳原子上有氢原子3）酶系：CYP-450酶系4）一些氧化通式：P505）例子：普萘洛尔的代谢，P50苯丙胺的氧化：脱氨基，P50氯胺酮的氧化：脱甲基，P50

6）易脱去基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基。体积越小，越容易被脱去2、N-氧化反应1）化合物种类：叔胺和含氮芳杂环2）酶系：黄素单加氧酶、CYP-450酶系、单胺氧化酶3）可逆反应：可还原为胺（脱氧）4）例子：胍乙啶（抗高血压药物）的氧化，P51赛庚啶（抗组胺药）的氧化：P515）伯胺和仲胺的氧化：生成的N-氧化物不稳定，进一步氧化为系列化合物（了解），芳香伯胺和仲胺的氧化产物易和蛋白质、DNA和RNA结合，产生细胞毒和致癌毒性6）

N-氧化反应通式：P527）酰胺类化合物的氧化：伯胺和仲胺的酰胺才有此反应，芳香胺的酰胺的代谢产物产生细胞毒和致癌毒性（P53）（四）含氧化合物的氧化1）化合物种类：醚类药物2）代谢物：O-脱烷基化衍生物，生成醇、酚或羰基化合物3）机制：同N-脱烷基化，P544）例子：可待因吗啡；吲哚美辛（非甾体抗炎药），均生成O-脱甲基化产物，甲氧明（血压维持药）。P54（五）含硫化合物的氧化1、S-脱烷基：硫醚类药物脱烷基化，生成巯基和羰基化合物，例如6-甲氧嘌呤（抗肿瘤药），脱甲基得到巯嘌呤2、氧化脱硫1）类型：=C=S=C=O；=P=S=P=O2）例子：硫喷妥异戊巴比妥3、S-氧化反应1）代谢物：亚砜、砜2）酶系：黄素单加氧酶或CYP-4503）例子：硫利哒嗪（抗精神病失常药）生成亚砜类化合物，活性提高（六）醇和醛的氧化（自学）1、反应类型2、乙醇的代谢3、甲醇的毒副作用二、还原反应（一）羰基的还原1、羰基羟基1）立体专属性：不对称酮(S)-构型羟基化合物2）例子：磺酰己脲和(S)-(+)-美沙酮的还原(p57)3）还原酶立体选择性：还原酶对不同立体异构体的还原能力不同，例如华发林（抗凝血药）（p57）4）立体专一性的种属差异：例如纳曲酮在鸡肉和人体中的代谢产物不同（p57）5）α,β-不饱和酮：羰基和双键同时被还原，例如炔诺酮的还原（p57）（二）硝基的还原1、NO2NH22、酶系：CYP-450酶系3、通式：多步骤过程（p58）4、还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性5、产物不稳定：代谢得到的胺不稳定，容易被氧化为其他化合物，例如氯硝西泮、尼立达唑和硝基呋喃（p58）（三）偶氮的还原1、R-N=N-R’R-NH2+R’-NH22、酶系：CYP-450酶系等3、通式：多步骤过程（p59）4、例子：柳氮磺吡啶的还原（p59）（四）其他基团的还原（自学）1、N-氧化物叔胺2、二硫化物硫醇3、亚砜硫醚三、脱卤素还原1、概述1）含卤素化合物：全麻药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂、化学溶剂2）结合代谢：一部分卤代物与GSH或硫醚氨酸形成结合物，排除体外2、氧化脱卤素反应1）酶系：CYP-450酶系2）氯霉素：代谢物与蛋白酰化结合（p59）3、还原脱卤素反应1）药物种类：多卤素取代烃2）例子：氟烷、代谢物与蛋白酰化结合四、水解反应1、化合物类型：酯和酰胺，代谢为羧酸、醇和胺2、通式：（p60）3、酶系：酯酶、酰胺酶（分布在血液中和肝脏微粒体中）4、例子：氯化琥珀胆碱、阿司匹林（p60）5、一定立体选择性：体内酯酶，可卡因的水解6、立体位阻影响：部分水解或不水解7、立体专一性：例如丙胺卡因，只有R-构型被水解；奥沙西泮的水解（p61）8、用途：设计前药，第四章详细讲述概述1、轭合反应：在酶的催化作用下，内源性极性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）结合药物分子或第I相的药物代谢物，使药物去活化合产生水溶性代谢物，从尿和胆汁排泄出体外2、两个步骤1）内源性小分子活化2）在转移酶催化