2022结核性脑膜炎的诊治(全文)

2022结核性脑膜炎的诊治（全文）结核性脑膜炎（TBM）是神经科最严重的致死性疾病之一。TBM的早期诊断和治疗依然面临着严峻的挑战。脑脊液抗酸染色、结核分枝杆菌培养是TBM诊断的“金标准”，但敏感度不佳。随着宏基因组二代测序技术的应用，TBM的早期诊断取得了重大进展。TBM的最佳治疗方案仍有待进一步探讨和硏究。文中对TBM的发病机制、病理、临床表现、诊断与治疗进展作一概述，为临床提供指导。结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis ,MTB）侵入蛛网膜下腔引起的一种弥漫性非化脓性软脑膜和脑蛛网膜的炎性疾病，也可侵及脑实质和脑血管。TBM是MTB感染的最严重形式［1］，约占所有结核病的1%〜5%［2］。肺外结核中大约有5%~15%的患者继发中枢神经系统结核病，其中TBM约占神经系统结核的70%［3］。发病的高风险人群主要包括5岁以下儿童、HIV合并感染者和免疫功能低下者［2］。TBM仍然是世界上最严重的致死性疾病之一，尽管给予积极抗结核治疗，其病死率仍处于较高水平（成人高达50%，儿童达20%）［2,4,5］―、病因及病理TBM的发病机制目前仍然存在争议。一般认为，MTB经呼吸道传入后经血行播散到全身各器官，如脑膜和邻近组织，并激活细胞免疫反应，病原体可以被激活的巨噬细胞消灭，形成结核结节，可休眠数年［6,7］。当人体免疫力降低时，结核结节中心形成干酪样坏死，病原体迅速繁殖，并导致结核结节破裂，释放MTB至蛛网膜下腔，导致TBM［8,9］。多数情况下，TBM由血液播散所致；部分TBM还可以由颅骨、脊椎骨、乳突等邻近组织的结核病灶直接向颅内或椎管内侵入引起［10］。TBM的病理改变包括脑膜、脑血管和脑实质受累。首先蛛网膜下腔产生一层厚的结核性渗出物（主要由单核细胞、淋巴细胞和纤维素所组成），以脑底、脑干周围及脑沟、脑裂处更为多见。结核性渗出物侵犯脑血管后可导致血管壁水肿，动、静脉内膜炎，进而引起脑血栓形成、脑梗死和脑软化，多见于大脑中动脉受累［6］。结核性渗出物引起蛛网膜下腔粘连、闭锁，或因第四脑室中孑闲侧孔闭塞致使脑脊液循环通路受阻，继发脑室扩大和脑积水［11］。除此之外，炎性渗出物还可引起面神经、外展神经及后组脑神经粘连。炎性渗出物侵入脑实质时可形成大小不等的干酪样结节，干酪样坏死组织周围可见散在朗格汉斯巨细胞、上皮样细胞、淋巴细胞、少数浆细胞和成纤维细胞。二、临床表现TBM在任何年龄段均可发病，但以青年人多见。该病发病隐匿，多呈慢性病程，亦可以急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核接触史，临床症状轻重不一，表现如下。（一）结核中毒症状前驱期表现为低热、盗汗、食欲减退、全身乏力及精神萎靡等［9］。合并其他部位结核病时可出现相应症状，如肺结核表现为咳嗽、咳痰，亦可伴电解质紊乱，尤以低钠血症多见［3,12］。（二） 脑膜刺激征脑膜受累时可出现不同程度的头痛、颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性。（三） 颅内压增高半数以上患者伴头痛，轻重程度不一。颅高压的典型症状包括剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿等。严重者可形成脑疝，表现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。（四） 脑实质损害若早期未及时治疗，随着病情进展，患者可出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想等。10%〜15%的患者出现轻偏瘫、视乳头水肿和癫痫发作［3］。严重者可出现去脑强直发作或去皮质状态。（五） 脑神经损害颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高可导致脑神经损害。大约1/4的患者出现脑神经麻痹，外展神经受累最常见，动眼神经、滑车神经、面神经及前庭蜗神经等次之［3］。（六） 脊髓损害脊膜、脊神经根和脊髓受累可出现神经根性疼痛，受损平面以下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等失禁7、」。（七） 老年人TBM特点老年患者头痛、呕吐症状较轻，颅内压增高及脑脊液异常不明显，但合并脑积水和脑梗死较为常见［13］。三、辅助检查（一） 血液学检查血常规检查大多正常，部分患者红细胞沉降率可增高，伴抗利尿激素异常分泌综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion）和脑性耗盐综合征（cerebralsaltwastingsyndrome）的患者可出现低钠和低氯血症［12,14］。（二） 脑脊液检查压力：脑脊液检查是TBM的主要实验室指标。患者脑脊液压力增高，多为200〜400mmH2O（1mmH20=0.0098kPa）或以上。对于颅内压正常或降低的患者，需考虑是否存在中脑导水管和（或）第四脑室中、侧孑L部位的脑脊液循环障碍［15］。常规检查：脑脊液外观多呈无色透明或微黄，部分标本静置后可有薄膜形成。脑脊液细胞学表现为脑脊液细胞数中度增高，多为（50~500）x106/L,早期以中性粒细胞为主，随后表现为以淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和中性粒细胞并存的混合型细胞反应，1〜2周后以淋巴细胞为主［15,16］。脑脊液生化提示葡萄糖和氯化物含量降低，而氯化物的降低程度比其他性质脑膜炎更显著。脑脊液葡萄糖与血糖比例通常低于0.5。脑脊液蛋白含量呈中度增高，通常为1~2g/L。病原学检测：脑脊液抗酸染色阳性和MTB培养阳性是诊断TBM的“金标准”［17,18］。然而，脑脊液抗酸染色阳性率低，脑脊液中MTB培养费时费力，需要数周时间，不适合早期诊断［2］。我国学者针对MTB为胞内寄生菌的特点，通过去垢剂聚乙二醇辛基苯基醚预处理提高细胞膜的通透性，应用改良抗酸染色显著提高了对脑脊液中MTB的检测效率，敏感度及特异度分别为82.5%.85.0%［19,20］。4•分子诊断技术：聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)作为核酸扩增技术最常用的方法之一，目前已被普遍应用于MTB的核酸检测。GeneXpert分子诊断系统具有操作简便、快速、准确等优势，能够同时检测MTB和利福平耐药，但阴性结果仍不能排除TBM，其检测敏感度仍需大量硏究来进一步证实［21］。近年来，宏基因组学第二代测序(metagenomicnext-generationsequencing”mNGS)技术能够非靶向地检测临床标本中的病原体核酸，目前已被逐步应用于TBM的早期诊断［22,23,24］。然而，由于MTB的生长和结构特点导致其核酸提取的难度较大，即使特异性序列数较少，也应考虑其致病可能［23］。目前，脑脊液mNGS已经成为中枢神经系统感染病原学鉴定的重要实用技术之一。5•免疫学检查：结核菌素试验(tuberculintest)的特异度及敏感度较低，仅作为临床诊断的参考依据。抗MTB抗体IgM水平多于疾病早期升高，中后期以IgG升高为主，并且IgG升高可长期存在。一般认为，急性期TBM患者脑脊液中的IgM水平升高且此后IgG水平升高4倍可具有临床诊断价值［15］°y-干扰素释放试验(interferon-yreleaseassay)主要被用于诊断结核潜伏感染和预测发病，尤以结核感染T细胞检测试剂盒应用最广泛。动态监测脑脊液中Y-干扰素的含量变化可为TBM患者的病情监测、评估提供帮助。影像学检查胸部X线或胸部CT检查可提示存在活动性或陈旧性结核感染证据。头颅CT、MRI增强扫描可显示颅底基底池、外侧裂及脑干周围脑膜呈不规则条状、结节状强化［9］。脑实质内可见散在的粟粒状等密度或稍高密度小结节。脑内结核瘤增强扫描可见环形、靶形或不规则的团块阴影。早期可见脑室缩小等脑水肿征象，晚期可见脑室普遍性扩大等脑积水征象。头颅MRIDWI可显示合并脑梗死的影像学改变［9］。头颅CTA、MRA可显示颈内动脉远端及大脑前、中动脉近端血管狭窄。见图1。

A.⑧©©©图A.⑧©©©图1结核性脑膜炎患者的影像学表现（本图为原创图片）。 A:T1WI增强序列显示左侧基底节炎性病变（箭头）；B:T1WI增强序列可见左侧颞叶软脑膜增厚（箭头）；C:弥散加权成像提示左侧颞叶急性脑梗死（箭头）；D:头颅CT血管造影显示双侧大脑前动脉血管炎（箭头)；E:液体衰减反转恢复序列显示脑实质水肿及脑积水(箭头)；F:T2WI提示胸段脊髓异常高信号(箭头)Figure1Imagingfeaturesoftuberculousmeningitis(thepicturesareoriginal).A:T1WIenhancedimageshowinginflammatorylesionsintheleftbasalganglia(arrow).B:T1WIenhancedimagedemonstratingPiamaterthickeninginthelefttemporallobe(arrow).C:Diffusionweightedimagingrevealingacutecerebralinfarctioninthelefttemporallobe(arrow).D:BrainCTangiographyshowingbilateralanteriorcerebralarterialvasculitis(arrow).E:Fluidattenuatedinversionrecoveryimageshowingparenchymaledemaandhydrocephalus(arrow).F:T2WIrevealingabnormallyhighsignalintensityinthethoracicspinalcord(arrow)四、诊断(―)诊断依据1•病史：患者既往存在结核病病史或接触史。2.典型临床表现及体征：包括头痛、低热、呕吐、脑膜刺激征等。3.脑脊液检查：白细胞计数中度增多，蛋白水平增高，葡萄糖和氯化物水平降低等。微生物检测：脑脊液抗酸染色、MTB培养及核酸检测等有助于确定诊断。影像学检查：胸部X线、胸部CT、头颅CT及头颅MRI等检查有助于诊断。（二）临床诊断评分及分类标准目前诊断的国际标准，仍然参考2010国际专家共识［17］,对TBM的诊断建议详见表1,2。皓檢性恒胆炎的诰断评甘标;隹[l?】lDksgrwstlcsconngcriteriaoftuberciAxismenlngite[17]好出t屋r?sHSn(fl)4阮1?廖11伍吒（Siinra1；rWPfli： .創岗斟2朗〔诈刨IM齐迸常SWmK茨砖\：■［斷L■iRM11祕蘇1却酢1紀竭耻m野护沁］1se宜野igA1列科巧m却nrat诬、丈比曲剛!酸nwm茁诅记1窖财.122［盼】wt.L1SW耳Wi旨.無庚2吹在［讪R不■片IS示百询住斡欣!IP罰甘Rii遍涎i审还屮卫MRMaF^fifcS35H3S3t2捉刑凹fi.融.HT屯环.tntss^gf丑弐沁sse性4；\36lti印側!EJ皺酬阳性；4«wsf映？*£?=£■.他®sit顽说册竝咖麼ww^c^a^as.荀*.出^如能.柝坦ERit.wsws®*..痢也a淨i遨钿弍翘肚箱战.BL哥生離换世貼莊沁五、鉴别诊断(―)化脓性脑膜炎(bacterialmeningitis,BM)急性BM起病急，伴高热、寒战。脑脊液外观为浑浊或呈米汤样，脑脊液白细胞数可达(500〜1000)x106/L或以上，以中性粒细胞为主，葡萄糖水平降低较TBM明显［25］。头颅MRI增强扫描可助于两者鉴别。病毒性脑膜炎(viralmeningitis,VM)VM多急性起病，多有呼吸道、胃肠道感染史，一般为良性自限性病程，无脑神经受累和脑积水等表现［26］。头颅CT或MRI检查多无异常；脑脊液压力正常或轻度增高，细胞学检查呈淋巴细胞增多，蛋白含量正常或轻度增高，葡萄糖和氯化物正常。隐球菌性脑膜炎(cryptococcalmeningitis,CM)CM患者常伴慢性消耗性疾病或全身免疫缺陷性疾病病史，慢性病程，其临床表现多为亚急性或慢性脑膜脑炎的症状和体征，约50%出现发热，以剧烈头痛和视力下降更为常见，多见于视神经受累［27］。脑脊液压力较TBM更高，脑脊液特点与TBM类似［28,29］。脑脊液墨汁染色、迈-格-姬染色或阿利新蓝染色检出隐球菌可确诊［30,31,32］。（四）脑膜癌病（meningealcarcinomatosis）脑膜癌病多见于中老年人群，慢性起病。以进行性颅内压增高为主，多有视神经乳头水肿和视力障碍，可见原发肿瘤病灶或病史，脑脊液细胞学找到肿瘤细胞可确诊脑膜癌病［32］。此外，TBM还需与脑脓肿、脑寄生虫病、淋巴瘤等中枢神经系统感染性疾病相鉴别。六、治疗TBM治疗原则是早期给药、合理选药、联合治疗和系统治疗，只要患者临床症状、体征、辅助检查高度提示本病，即使抗酸染色阴性亦应立即开始试验性抗结核治疗。（一）抗结核治疗异烟肼（isoniazid）、利福平（rifampicin）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）、乙胺丁醇（ethambutol、、链霉素（streptomycin、、莫西沙星是目前治疗TBM最有效的药物（表3）;抗结核治疗包括初期的四联“强化”治疗（2〜3个月）和随后的二联“维持”治疗（异烟肼和利福平再联合使用7~9个月）［18,33］。连续2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是强化治疗的基础。经典的四联用药还要加上链霉素（由于可引起第V皿对脑神经的不可逆损害，因此目前不作为首选治疗药物）或者乙胺丁醇，二者选一，构成四联抗结核治疗方案。对常规抗结核药物治疗效果不佳的患者可以考虑增加异烟肼、利福平的用量或者联用喹诺酮类药物［5,18］。孫3主要的抗結核药恂卫朋汨Table3Majorantl-t.iberculosls古ugs［18,2.1口 (mg/kg)rtlABS用虽用髓淫f?S10-20SOth'MMmg,珈d硕结■□孫6Mmg’lytyd(^50kg)^50mg. (<50kgJ:ZO3D500mg.咖d“3介月15^20750mg.l^d“3亍月2O-3D750阿』L；如加&■?■月1矽味下」M用<JO-BDOmgL/d辆統注'□腸2*3个月异烟肼：异烟肼可抑制MTB的DNA合成，破坏菌体内酶活性，干扰分枝菌酸合成，对细胞内、夕卜MTB均有杀灭作用，易于透过血脑屏障［34］。不良反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可致癫痫发作。异烟肼治疗期间应定期监测肝功能。2•利福平：利福平与细菌的RNA酶结合，干扰mRNA及蛋白质合成，抑制细菌的生长繁殖导致细菌死亡。对细胞内外的MTB均有杀灭作用。利福平不能透过正常脑膜，只部分透过炎性脑膜（5%〜25%）。有硏究结果表明，TBM患者前2周静脉注射大剂量利福平（600mg,13mg/kg）可提高脑脊液中的药物浓度，并显著降低患者病死率［35］。主要不良反应有肝毒性、过敏反应等，用药期间应定期监测肝功能。吡嗪酰胺：吡嗪酰胺在酸性环境中对细胞内MTB具有杀灭作用，特别是对半休眠状态的菌群更有效，对胞外细菌无效。吡嗪酰胺易透过血脑屏障(95%〜100%)，可以显著缩短TBM的治疗时间［36,37］。主要不良反应有肝损害、血尿酸升高、关节痛、关节肿胀、活动受限等，痛风患者应禁用该药。乙胺丁醇：乙胺丁醇通过抑制细菌的RNA合成而抑制MTB的生长。乙胺丁醇在脑膜炎患者脑脊液中的浓度可达同期血药浓度的 10%~50%［38］。主要不良反应有视神经损害、末梢神经炎、过敏反应等。链霉素：为氨基糖苷类抗生素，仅对吞噬细胞外的MTB具有杀灭作用，为半效杀菌剂。链霉素能够透过部分炎性脑膜，是TBM早期治疗的重要药物之一。主要不良反应有耳毒性和肾毒性，近年来应用渐少。喹诺酮类药物：目前氟喹诺酮类药物是二线抗结核药物的硏究热点，包括左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星和加替沙星等。左氧氟沙星透过血脑屏障的能力最强，环丙沙星透过血脑屏障能力最弱。有硏究证实，给予大剂量莫西沙星(800mg/d)时，脑脊液中药物浓度良好，毒性低，强化治疗期添加莫西沙星可明显改善患者预后［ 35,39］。利奈唑胺(linezolid):利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素，可抑制细菌蛋白质合成，脑脊液穿透率高，可作为抗结核治疗的潜在药物选择［40］。有文献报道，在重症TBM及儿童TBM的治疗方案中添加利奈唑胺可降低患者的病死率［41,42,43］。（二） 糖皮质激素糖皮质激素对于脑水肿导致的颅内压增高、意识障碍、伴局灶性神经体征、交通性脑积水、蛛网膜下腔阻塞及结核瘤的重症患者，可减轻其中毒症状，抑制炎性反应及减轻脑水肿。