脑卒中后功能重组的神经机制

脑卒中后功能重组的神经机制

脑的可塑性和功能重组是神经康复的主要机制，包括脑中风的恢复。近年来以PET、fMRI、经颅磁刺激(TMS)和脑磁图(MEG)等手段获得的脑损害后康复的资料均支持脑卒中后皮质功能重组的概念。我国也己有类似的报道。1左、双侧皮质图脑功能重组证明脑具有可塑性。如:弦乐器操作者左手手指的皮质图较右侧为大;Braille盲字诵读者的右手皮质图大于左手。有些失去双上肢的残疾人日常生活居然能由双脚活动来代替和操作,如果以现代先进设备如TMS来检查就可能发现,在原已消退或萎缩的上肢皮质代表区已由脚区扩伸来占领,完成了皮质功能改造和重组。这在猴的截指实验中已完全得到证实。脑的可塑性究竟是通过什么机制完成的呢?其可能的机制有以下方式:1.1活动-依赖的突变突触功能的调整是其中重要的环节。突触功能的调整可见于受损后数分钟至数个月。损伤后,可能由于去输入、抑制消失、活动-依赖性使突触功能改变,膜兴奋性变化,新的连接生长,或原来在功能上不起作用或作用甚小的潜在连接重现。重现被认为是能迅速改变皮质图的责任者,故突触重塑是很快的。活动-依赖的突触连接改造和成体皮质区功能的再组织与长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)有关。机体在损伤后作出行为上的适应,如某些神经通道的过度使用,发生代偿行为并引发其他生化改变而产生生理可塑性如LTP,后者又引起起作用的行为表现。其中某些生化改变是结构和生理性质的,如递质受体的增加和失神经超过敏。突触可塑性在皮质横向连接中被认为是皮质图重组的基础。1.2脑梗死后偏恢复即脑的一部份受损时,与此有联系的远隔部分的功能也即停止,一段时间后功能又可重新恢复。在脑梗死后偏瘫的恢复由位于病损远隔部分的脑结构辅助。病损-影响和恢复-相关网络位置上的重迭提示远隔功能抑制消除在卒中恢复中的重要性。1.3脑在损伤时其脑电cns芽生由存活的神经细胞部分细胞浆延伸,使轴突与树突走向损伤区域以代替退变的轴突。多见于周围神经损伤后,也见于中枢神经系统(CNS)损伤时。由于芽生需数周至数月才能完成,且CNS中长束是不能完全再生的,故作用受限。但脑在损伤后,神经连接状态并不静止,而是通过芽生产生实质性的神经环路结构重组。这些改变大都发生于短小神经纤维的范围内。此外,在大脑皮质与皮质的投射中也可发芽,其树突从邻近未损伤的细胞层向损伤处延伸。在皮质损伤边缘的轴束重新排列等也都与局灶性损伤后功能的恢复密切相关。1.4由双侧性脑组成的环路脑在受损后,其周围组织经过训练可代替受损部位发挥功能。脑的一侧受损,其功能大部可由对侧脑功能来代替;在有新脑组织的人类,在皮质受损后则可由古、旧脑部分代替,因为古、旧脑的神经支配是双侧性的。在脑中似乎存在着一种相同的基础环路,可为许多不同的神经行为所使用。在损伤后,这些共同协调的环路可以由一种作用转换为另一种作用。例如,正常状态下顶叶皮质接受躯体体感觉、触觉信息,经过训练后,也可接受枕叶的视觉功能,即视觉也可由躯体感觉皮质环路模式来完成。这点已由“触视觉代替系统”研制成功所证明:盲人经训练后可以体验到成像是在空间而不是在皮肤上。1.5fmri改变了受体的运动网络脑的可塑性与脑不同部位分泌的神经递质有着密切关系。位于初级躯体感觉皮质(SMC)的皮质图再组织可由阻断N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体而中止。γ-氨基丁酸(GABA)-A受体的拮抗剂在新皮质突触系统有利于诱导出LTP,此诱导可由GABA-A受体的激动剂所阻断。氮氧化物是大脑皮质突触功能的另一种有力调节者。局部的神经营养素活动、递质释放和突触蛋白合成被认为能促进突触重塑和改变受体表达或活动。星形细胞在突触可塑上也起作用。可塑改变不仅发生在脑皮质,而且证实在皮质下部分包括丘脑和脑干也可发生。利用一些现代化设备可以更深入地研究脑卒中的功能恢复。以往认为,同侧和对侧半球补充运动区对脑卒中的恢复起作用。在应用fMRI对脑腔隙性梗死患者进行对照研究的结果显示,在卒中后数天、3个月和6个月时,在手指拇指的对指等活动中,对照组对侧SMC、运动前区和补充运动区均可见到预期的活化活动。与未瘫痪手相比,当已恢复的瘫痪手活动时,对侧和同侧的SMC活动比值也显著增高,提示在偏瘫恢复过程中,在两半球的运动网络中发生了一个从早期对侧活动到以后的同侧SMC活动的动力性再组织。在应用PET对卒中恢复过程的研究也有类似的结果。2-肾上腺素受体激动剂神经营养因子(NTF)是一类多肽,可以促进神经元生长,调节突触作用和塑造新皮质。局部NTF可以促进受体表达改变。脑缺血是脑中NTF基因表达的强诱导剂。在缺血开始数分钟或数小时内表达即可达高峰并迅速回至正常。NTF能够挽救缺血急性期的神经元,缩小梗死灶,甚至在缺血数小时后也能发挥作用。NTF如能与乙酰胆碱(Ach)同时应用可增强上述作用。神经生长因子(NGF)是一种蛋白,由神经靶器官制造,逆行输送到神经细胞内。它作用在前脑基底部的胆碱能性神经元,然后经过受体再作用在大脑皮质上。脑室内注射NGF可使缺少胆碱能性半球功能显著提高。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可减轻皮质梗死后丘脑退变。据报道,NGF可以改进记忆和运动功能,减少残余锥体细胞的树突萎缩。对早期缺血期有益的还有脑衍生生长因子(BNDF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子β1(TGF-β1)和胶质细胞行列衍生神经营养因子(GDNF)。但在康复后期是否有用尚待评定。外源性的上述诸因子在脊损伤康复中也起一定作用。许多生长因子不易通过血脑屏障进入脑中,因而常于周围应用能诱发脑内合成内源性生长因子的物质。一种β2-肾上腺素受体激动剂显示可减少长时未经治疗的局灶缺血鼠的梗死容积,并增加NGF、bFGF和TGF-β1的mRNA较早期和较明显的表达。当腹膜内注射生理剂量胆囊激肽-8时,在鼠可增加脑皮质和海马的NGF蛋白和NGFmRNA。在急性局灶脑缺血时,鼠脑室内应用BDNF可以使神经元恢复。在动物脑梗死后,邻近脑缺血灶的皮质网络高度兴奋,这是由于介导兴奋和抑制的突触功能失平衡。高度兴奋性不仅可于梗死周围记录到,而且在缺血发生1周后于对侧半球也可检测到。它的有害方面是输入信息的障碍,而有利方面是适应性形成,有利于恢复。这方面,还需要进一步研究。生长抑制和生长促进因子间的相互关系看来很重要。在鼠局灶缺血后,生长抑制因子mRNA的增加引人注意。最近报道,对一种髓鞘相关神经生长抑制剂(myelin-associatedneuritegrowthinhibitor)的中和以后显示有离皮质性的可塑性增加,它的重要性犹如缺血后影响功能好坏的刺激因子。3体外移植细胞后细胞的诱导诱导神经干细胞(NSC)不仅能自我复制,而且能分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。如同胚胎神经干细胞一样,在组织培养中,从成年的干细胞增殖和分化成的神经元和胶质细胞同样具有神经元分化的效能。在成年的脊椎动物中NSC已被识别出来。在啮齿类,它们大量存在于脑室中的室管膜或室管膜下带,在齿状回也有少量存在。人类也存在有NSC,曾从室管膜下带和脑室周围的白质中培养出来。最近的研究发现,干细胞在人体内分化成神经元,并在实验中能由生长因子和优良环境所调控。成体干细胞具有“横向分化”能力,即一种组织的特异干细胞可分化成发育中不相关的其他组织细胞。从成年鼠脑内分离出的神经干细胞注入鸡胚或鼠胚胎内成“嵌合体鸡和鼠”,还可分化成肌细胞、肝细胞等几乎所有胚层细胞。如果可以完全人为调控,就有可能利用患者非病变组织代替病变组织而治病,免去异体移植导致的免疫排斥。干细胞在用做移植材料前应先体外培养,使分裂增殖、分化后再移植于脑内需要部位。另外也可用bFGF,NGF等将NSC激活,用于促进神经元、胶质细胞的生成。在皮质病损后,胎儿新皮质细胞移植成功的例子已有报导。移植细胞与宿主组织反应形成连接,只有当移植与移植后居住于一个优良环境时,行为试验才见改进。如果在大脑中动脉结扎后1周行移植手术,上述两者结合较延迟至3周手术并居于优良环境的结果为好,并能减少皮质病损后的继发性丘脑萎缩。虽然在较后期的缺血时也能成功完成细胞移植,但未见到功能改善。实验显示,当用胚胎神经元细胞系或培养的神经性多能先驱细胞移植到病损的脑时,可望有一个好结果。当移植到成鼠的新皮质,锥体细胞正在遭受标性凋亡时,移植物可移动一个长距离到达细胞死亡区,在此地它们分化并形成适当长的投射。当存在环境信号时能促进移植细胞的分化。另外,成体宿主脑的成熟星形胶质细胞被证实保留有转换发展成放射状胶质的能力,帮助移植的神经先驱细胞积极移动。这种技术移植神经元先驱细胞到梗死腔能否成为一个好的替代物尚待观察。4早期活动治疗鼠在实验性脑梗死后如被放置在一个优良环境中,可以做各种活动,可以与其他鼠群居,在恢复结果上显著优于放置在一个标准实验环境中的鼠,甚至在15天后移至一个优良环境也是一样。与在轮上-转动形式的躯体活动相比,群居相互活动较优;在可供自由躯体活动结合以群居相互活动的环境中后果最好。据认为,这与优良环境可能促进NTF的合成有关。饲养在优良环境中能预防老年实验鼠的突触密度减少。环境刺激有利于恢复不是一个新发现,它能加强其他治疗作用是应该注意的。人类卒中后,当今主张住进特殊卒中单元(strokeunit)。由特殊训练的医师和护士多学科结合地进行康复,并对患者和家属进行教育。卒中单元的回顾性研究证实,它能降低死亡,缩短住院时间和减少致残率等,由此还可减少住院费用。在急性卒中中,早期的活动和训练能够减少继发性血栓栓塞、坠积性肺炎和死亡。然而另一方面,动物实验显示,卒中后的过度训练能够扩大皮质病损,使半暗带增大。Nudo等对脑病损5天后的猴开始训练,使猴居住于一个优良环境,有各种机会完成不同活动,但不进行特殊训练,显著地改进了功能而未见有病损扩大和更多的脑组织丢失。但如在病损后24h进行较多的特殊训练,就可见到病损组织的增加。尽管早期训练可有大量组织的丧失,但恢复后果仍较置于标准环境中的鼠为好。这可能与对侧半球、皮质下区或小脑的代偿适应有关。尽管存在丢失组织的增加,但它们与不良的后果并不相应。外加的刺激究竟因为什么原因使脑受到更多损害?在这个缺血损害的早期应是一个什么样的过程?一种可能的解释是,在缺血后的早期,运动刺激使谷氨酸和儿茶朌胺的释放增加,周围组织的兴奋性增高,使神经元易于遭受兴奋性损伤。此外,在优良环境和NTF作用下,由于兴奋性NMDA受体增高和抑制性GABA能的作用下降,使突触功能的兴奋和抑制不平衡,邻近于脑缺血灶的皮质网络兴奋性也增高。由于缺血组织存在着兴奋毒性物质,由运动活动导致的附加兴奋物质的释放就造成对缺血后早期脑组织的伤害。NMDA受体拮抗剂MK-801能预防鼠SMC病损后由于肢体的强迫使用所造成的继发性皮质损害,支持这一假设。虽然如此,学者们并不想基于动物实验资料改变对卒中患者进行早期活动治疗的做法。由中国康复研究中心牵头的“九五”攻关课题“急性脑卒中的早期康复的研究”对1027例患者进行了多中心对照研究,认为脑梗死患者“只要神志清楚,生命体征稳定和神经系统体征48h不再进展”就可开始康复是可行的、安全的和有效的。当然,应该根据患者情况因人而异地进行个体化的康复。脑卒中的康复,每天消耗于理学疗法和作业疗法。科学性证据显示,上述疗法在卒中后的价值是有限的。卒中后何种康