吡美莫司治疗口腔扁平苔藓随机对照试验的系统评价

吡美莫司治疗口腔扁平苔藓随机对照试验的系统评价

口腔粘膜炎（olp）是一种由浅表性皮肤损伤引起的慢性浅神经炎。这是口腔粘膜炎的常见病之一，患病率为0.1%4%。70%~77%的OLP患者常伴发皮肤病损,也有大部分患者只表现在口腔粘膜损坏。OLP发病年龄不限,从青少年至老年均可发病,其病因尚不清楚,大量研究表明,T淋巴细胞介导的免疫反应是本病的重要发病因素。本病的病损形态多种多样,临床上以溃疡糜烂型对患者的影响最严重。OLP一般被认为是癌前病变,有研究表明OLP的恶变率为0.4%~1.5%。目前对于OLP的治疗方法很多,但均不甚理想。常用的皮质类固醇激素全身长期应用有较大的副作用,故寻求安全有效的药物成为临床医师关注的热点。近年出现了一类可以替代糖皮质激素的外用大环内酯类免疫调节剂如吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫司(tacrolimus),为子囊霉素(ascomycin)衍生物。该类药物属于皮肤外用钙调神经磷酸酶抑制剂,长期使用并不会有外用糖皮质激素所产生的副作用,也没有全身性免疫抑制的副作用,疗效好,安全性高,是一类在皮肤科领域具有广阔应用前景的药物。有文献报道,吡美莫司已用于OLP的治疗,并取得一定疗效。为进一步客观评价吡美莫司治疗OLP的疗效,本研究采用Cochrane系统评价的方法,对现有高质量临床试验结果进行质量评价和汇总分析,以求对吡美莫司的疗效及长期安全性做出客观评价,为临床合理用药提供参考。1数据和方法1.1包括和排除标准1.1.1研究类型全世界所有已发表的吡美莫司治疗OLP的随机对照研究(RCT),而无论是多中心或单中心,以及是否采用盲法。1.1.2研究主题病理诊断为OLP,8岁以上,男女不限,应用吡美莫司治疗的患者。排除吡美莫司联合其他药物治疗OLP的患者。1.1.3干预措施试验组使用吡美莫司治疗OLP;对照组采用安慰剂或其他药物治疗;治疗时间不少于4周,样本量不少于10例。1.1.4口腔健康影响程度量表观察者测算的病损面积,患者自行评估的视觉疼痛模拟标尺(visualanaloguescale,VAS),口腔健康影响程度量表(oralhealthimpactprofile,OHIP)的评分,血药浓度,以及患者用药后局部或全身副作用的发生率。1.2文献研究1.2.1临床研究资料计算机检索MEDLINE(1990~2007)、EMbase网络(1990~2007)、Cochrane图书馆临床对照试验资料库(2007年第3期)、中国生物医学文献数据库(1990~2007),文献语种限为中文和英文。1.2.2检索策略英文数据库:#1Pimecrolimus*(Meshexplore),#2Pimecrolimus,#3Elidel,#4(#1or#2or#3),#5Orallichenplanus,#6OLP,#7(#5or#6)。中文数据库:#1吡美莫司,#2爱宁达,#3Elidel,#4(#1or#2or#3)。1.3试验结论分析由两名评价员独立选择试验并提取资料,如遇分歧通过讨论解决或由第三者裁定。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价手册进行评价,包括:(1)是否描述为随机对照试验;(2)分配隐蔽是否充分;(3)是否对试验对象实施盲法;(4)是否对医务人员实施盲法;(5)是否对结果测量者实施盲法;(6)是否描述退出试验及失访的情况;(7)结局分析是否采用意向治疗(intention-to-treat,ITT)分析。1或2分的试验将被视为低质量,3~5分为高质量。提取资料项目包括方法学,随机分配的病例数,人口学特征,干预和对照措施的种类、剂量、疗程、测量指标的变化、副作用发生情况等。1.4数据分析方法数据的统计分析采用RevMan4.2软件。计量资料采用加权均数差,计数资料采用RR,两者均以95%CI表示。数据合并分析时首先进行同质性检验,各研究间不存在异质性时(P>0.10)用固定效应模型分析,有异质性时(P≤0.10)分析异质性来源,去除异质性大的研究,再用固定效应模型分析。对不能采用固定效应模型分析的试验,则进行描述性分析。2结果2.1患者性别、年龄初筛检出相关文献10篇(均为英文),通过阅读摘要或全文,确定是否符合入选标准,最后纳入3个RCT;其余7篇为病例报道,未设对照,予以剔除;未检索到交叉设计试验。纳入试验总病例数为72例,男性48例,女性24例。2个研究的患者年龄为39~79岁,平均53.72岁;另1个研究仅提供了患者平均年龄,男性为44.2岁,女性为44.7岁。3个研究的试验组均采用1%吡美莫司软膏(商品名为Elidel,NovaritisPharmaceuticalsCorporation,EastHanover,NJ)外用,对照组则采用0.1%曲安奈德软膏或安慰剂治疗。其中1个试验是应用1%吡美莫司软膏与0.1%曲安奈德软膏比较,用法是1日4次,用药2月;另2个试验是1%吡美莫司软膏与安慰剂比较,用法是1日2次或1日4次,用药4周。3个研究的一般情况及疗效判断指标见表1。2.2失访原因调查见表2。这3个试验的研究对象依从性好,但均有中途退出和失访,其中1个试验的失访未具体说明,另2个试验的失访原因为患者因全身疾病或个人时间冲突而中途退出试验。各研究均进行了基线比较,报告试验组与对照组之间的基线有良好的相似性(见表1,2)。2.3综合分析的成功2.3.1两组患者治疗前后病损面积比较纳入的3个研究均进行了治疗组与对照组用药前后病损面积的比较,但对病损面积的评价不一致,其对照组所给予的干预也不一致,因此数据无法进行合并分析。Farzam的试验中,用吡美莫司治疗OLP与曲安奈德组相比较,两组间病损面积改善情况差异无统计学意义[WMD=0.00,95%CI(–0.40,0.40)](见表3)。Swift的试验将溃疡型、红斑型以及网纹型OLP患者试验组用吡美莫司治疗,对照组用安慰剂治疗,用药后病损面积两组间差异无统计学意义[WMD=–56.57,95%CI(–134.02,20.88)](见表3)。Passeron的试验结果显示,吡美莫司组与安慰剂组用药后患者口腔内病损面积改善,两组间差异无统计学意义。从纳入的3个试验可以看出,与曲安奈德或安慰剂相比较,吡美莫司对OLP患者口腔内病损面积改善情况并无明显优势。2.3.2对患者vas改善情况的比较3个研究均比较了吡美莫司与对照组治疗OLP患者的口腔痛觉(VAS)改善情况,均显示应用1%吡美莫司软膏后患者自觉VAS好转,但与对照组比较,差异无统计学意义。Farzam的试验结果显示,应用吡美莫司治疗OLP与曲安奈德组比较,二者对患者的VAS改善的差异无统计学意义[WMD=–0.5,95%CI(–9.77,8.77)](见表3)。Passeron试验中,试验组与对照组VAS改善情况,二者差异也无统计学意义。在Swift的研究中,应用吡美莫司治疗OLP,患者VAS明显改善,用药前后的差异有统计学意义(P=0.022);而与对照组比较,差异无统计学意义[WMD=–3.3,95%CI(–20.52,13.93)](见表3)。因为纳入的3个试验中对照组不统一,再者对VAS的计分也不同,因此数据无法合并进行Meta分析。虽然3个研究都显示应用吡美莫司后患者VAS有改善,但与对照组之间的差异无统计学意义,尚不能认为吡美莫司对改善患者VAS有明显优势。2.3.3吡美莫司的种方法对口腔健康改善效果1个研究比较了吡美莫司组与对照组治疗OLP患者的口腔健康影响量表改善情况,用固定效应模型分析,显示吡美莫司对于患者口腔健康改善情况尚无明显优势[WMD=0.90,95%CI(–0.60,2.40)](见表3)。2.3.4血药浓度测定只有Passeron的研究进行了吡美莫司血药浓度测定,用药后D14和D28平均血药浓度分别为2.32ng/ml和2.84ng/ml。患者用药后肝肾功能均未见异常,也未出现免疫功能异常表现。2.4用量的影响作用在第1周3个研究中均未发生因对吡美莫司不能耐受而中止试验。试验组用吡美莫司软膏之后出现用药部位轻度的烧灼感,主要发生在用药的第1周,之后明显好转,其发生率为13.8%。两个用安慰剂做对照的试验经异质性检验P=0.74,用固定效应模型进行分析[OR=4.98,95%CI(0.49,50.22)],差异无统计学意义(见附图)。其中Swift对患者用药前后血常规进行对比,未发现治疗组与对照组患者血常规有异常改变。3口腔健康影响程度量表OLP是口腔粘膜常见病之一,至今尚无特殊治疗措施,目前常用的治疗药物是皮质类固醇激素。1%吡美莫司软膏临床上多用于治疗2岁以上的轻中度特异性皮炎(湿疹),近年来有不少学者将这种药物用于治疗OLP,取得了一定的疗效。吡美莫司与他克莫司为一种具有免疫抑制作用的药物,是大环内酯类抗菌药物子囊霉素(ascomycin)的衍生物,对T细胞的免疫抑制活性比环孢菌素强100倍。吡美莫司与macrophilin-12(FKBP-12)有高度亲和力,并可抑制T细胞活化,主要是抑制细胞毒T细胞(Tc)的形成,可抑制人体T细胞内IL-2,IFN-r和IL-4及IL-10等细胞因子的合成。吡美莫司的作用方式与他克莫司相似,但有更强的选择性,而对朗格罕斯细胞没有作用。它对皮肤的渗透作用较他克莫司弱,但不会引起皮肤萎缩。本系统评价所纳入的3个临床试验,在Swift和Passeron的研究中,比较吡美莫司组治疗前后,OLP患者的口腔疼痛VAS明显减轻,差异均有统计学意义;而与对照组比较,吡美莫司组患者的口腔疼痛VAS和病损面积改善情况均无明显优势,两组差异无统计学意义。因此,尚不能认为吡美莫司在缓解OLP患者口腔疼痛和缩小病损面积上有明显优势。口腔健康影响程度量表(oralhealthimpactprofile,OHIP)-14是目前在口腔健康相关生存质量领域应用较为广泛的一个量表,主要测评口腔疾病对成年人群生存质量的影响。纳入的3个研究中,只有Farzam的试验进行了OHIP评估,该研究所纳入的研究对象基线资料无明显差异,分析结果显示应用吡美莫司或曲安奈德后患者的OHIP评分有改善,但二者差异无统计学意义。所以,尚不能认为吡美莫司在改善OLP患者生活质量上优于曲安奈德。目前,吡美莫司只有软膏制剂,用法一般为2~4次/日,患处局部涂抹。由于口腔内为湿润环境,粘膜表面有唾液,将药物涂抹于OLP患处,药物不易附着,因而作用时间较短。有一个研究报道,将吡美莫司黏附于亲水性的凝胶表面,然后用于患处,其局部作用时间延长,疗效有所提高。因此,若能改进该药的某些性状使其在口腔粘膜表面作用时间更长,将有助于提高其对OLP的疗效。关于吡美莫司的临床疗效评价,有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床疗效和安全性研究中表明,在用药第8天时,吡美莫司治疗牛皮癣患者的IGA(Investigator’sGlobalAssessment)评分明显降低;治疗组患者皮肤不再骚痒和仅有轻微骚痒的比例明显高于对照组;患者对吡美莫司的耐受性好,低于3%的受试者因不良反应而停药;未见全身或严重的不良反应发生;主要的不良反应为用药局部的烧灼感,用药组的发生率为10%,而安慰剂组为13%。在本研究所纳入的3个试验中,均报道了应用吡美莫司后1周左右少数患者出现口腔局部烧灼感,发生率13.8%,但随后这种症状逐渐消失,血常规及肝肾功化验均未见异常,也未见全身其他副作用。本研究结果显示,吡美莫司虽可引起口腔灼痛感,但与对照组比较,差异无统计学意义,且在用药一周后症状逐渐消失。口腔内局部应用吡美莫司后,患者的血药浓度是经皮肤给药后的3倍。究其原因可能是口腔粘膜尤其是OLP患者口腔粘膜常有糜烂或溃疡,较皮肤更易吸收。有研究表明,尽管吡美莫司的血药浓度超过50ng/ml,患者仍没有肝肾功的损害以及免疫功能异常等表现。但对于吡美莫司的长期安全性评价,仍需要大样本临床研究以及长期随访进一步证实。据文献统计分析,皮质类固醇类激素仍然是治疗OLP的一线药物,应用皮质类固醇类药物后有56%~75%的患者可以完全消退。但长期应用可以导致口腔粘膜局部萎缩、变脆、毛细血管扩张以及口腔内继发念珠菌感染等,同时也可引起局部灼痛感。从理论上讲,长期应用皮质类固醇激素也有降低口腔粘膜局部免疫功能和增加局部恶变的可能。吡美莫司局部耐受性好,尚未见有局部应用后继发白色念珠菌感染的报道,其主要不良反应为口腔粘膜轻度灼痛。因为皮质类固醇类药物较其更便宜,因此有学者建议将吡美莫司作为治疗OLP的二线药物。欧洲药品管理局(EMEA)和美国食品药品监督管理局(FDA)都曾发布消息,他克莫司和吡美莫司的效益大于风险,但必须谨慎使用,以减少皮肤癌和淋巴瘤的发生风险,因为在动物实验中有致