肾功不竭伴水、电解质及酸性平衡紊乱的机制及治疗动态

肾功不竭伴水、电解质及酸性平衡紊乱的机制及治疗动态

急性肾功能衰竭（arf）是由各种原因引起的一过性疾病的临床症状组。肾功能显著恶化，伴有水、电解质和酸平衡紊乱。晚近,有关该症候群的发病原理及治疗动态颇多,现综述如下。1疾病原理1.1压不能自动调控限度或受缩血管因子作用当肾脏处于缺血状态时,肾小球滤过率每随肾血流量减少而下降,系肾动脉血压不及自动调控限度或受包括内皮素、腺苷及血管紧张素等缩血管因子作用,肾血管阻力增加所致。晚近研究表明,肾小球内阻力增加尚与分布在毛细血管袢中毛细血管间的系膜收缩有关,后者并可受上述因子作用使肾小球的滤过率进一步减少。1.2肾小管病变1.2.1肾组织病理学表现肾小管损害为急性肾功能衰竭早期的主要病理改变,尤以排列在外髓内带处肾单位髓袢上升支的粗段受累更明显,系该处氧分压较低所致。正常情况下,由于特定的解剖结构及血液流变学等原因,每使到达髓外血管的血流较皮质部含较少比例的红细胞,致实际携氧能力下降,肾缺血时,即易出现缺氧性肾小管病变,当已陷于急性肾小管坏死者,每能循经管球反馈机制,随肾小管外排泌功能受损。肾小管细胞对钠、氯的重吸收减少,遂使流经致密斑处小管内液体的钠、氯浓度升高,通过肾素-血管紧张素作用,入球小动脉收缩,阻力升高,肾血流减少,导致肾小球滤过率降低。晚近,细胞生物学及分子生物学研究的结果进一步表明,内皮素与内皮素源一氧化氮生成之间失衡所致的血流动力学障碍对引发肾小管病变有不可低估的作用。前者每致血管收缩,后者却具有扩血管作用,二者可协调使血管张力维持在正常的状态下。然而,当缺血、缺氧或毒素损伤内皮细胞时,内皮素生成增多致血管持续收缩,加重肾脏缺血、缺氧,进而引起肾小管坏死。1.2.2免疫活性化合物ca2+及磷脂酶抑制剂研究表明,肾小管尚承担离子运转功能,所需能量较高。其中以ATP最重要。当肾血流完全阻断1~2min,肾皮质ATP下降80%,于是继细胞内泵钠离子功能的丢失,细胞损伤接踵而至。此外,细胞内钙离子的浓度,对其所执掌的细胞信使功能也具有重要的作用。正常情况下,细胞内Ca2+处于低水平,随细胞能量储备的减少可使钙离子流逸入细胞内,其时每能触发众多Ca2+解导由蛋白酶及脂酶所造成包括损伤小管上皮在内的有害效应,后者系线粒体Ca2+过高引起的细胞肿胀,继而出现细胞呼吸功能障碍所致。最近,Portila撰文指出,缺氧并能在无钙离子解导的情况下,激活磷脂酶。此外,肾缺血时的5′-核苷酸酶可迅速地使单磷酸腺苷(AMP)降解为腺苷,后者可致细胞膜剥离而损伤肾小管上皮。1.2.3电子生成氨基酸自由基o2,生成肾、金属酶及总黄其生理状况下,线粒体和微粒体将电子递给O2形成水并产生能量,当O2未完全还原成水时就产生了反应氧族(reactiveoxygenspecies,ROS)。O2接受一个电子产生超氧阴离子自由基(O2),接受两个电子产生过氧化氢(H2O2)。O2和H2O2通过铁离子作用生成羟基(OH-)。当肾脏处于再灌注期,滞留组织中的次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用形成黄嘌呤,其时可生成羟基底物及阴离子化超氧化物等。再者,于横纹肌溶解时,由肌红蛋白降解所释出的铁也有助于上述物质的形成。于是,氧自由基不仅直接损害细胞,而且并能增强源于内皮中氧化氮的降解过程,间接促进肾血管收缩。1.2.4肾功能损害肾缺血可在损伤细胞间的粘附因子(β1整合素)以及细胞骨架(F肌动蛋白)后使具有生命活力的细胞剥离,进而不仅影响肾小管上皮细胞骨架的构型,而且使细胞间紧密连结的功能也受到损害,尔后随肾小管细胞构型的部分结构剥离,甚至坏死脱落后形成管型,堵塞管腔,致压力上升。此为滤过液由细胞间隙渗漏至间质的重要原因。临床所见肾小管管型有近端及远端两种类型,若能检获本周蛋白者,可视为近端小管的特征性损害,以骨髓瘤肾病为代表。然而,当检获tamm-horsfall蛋白(THP)者,则指示远端肾小管管型。研究发现,当髓袢上升支粗段由低渗转为高渗时,随NaCl浓度的增高,THP集聚亦更为显著。晚近,实验动物肾病模型的报告指出,经采用速尿后可加速管型的形成,也系上述原因所致。据此,对速尿用为急性肾功能衰竭治疗所具之保护作用提出异议。至于,近端小管处细胞的凋亡在急性肾功能衰竭发病原理所具有的重要地位,现已被确立,但欲确定其应达何种程度才具临床意义,则迄今尚未阐明。1.2.5肾毒素及抗生素见于肾毒素对肾脏作用所致者,主要累及肾小管细胞,可干扰酶的功能或破坏细胞膜完整性。由于肾小管有主动重吸收和浓缩功能,因此,肾毒素易在肾小管细胞蓄积引起中毒。如氨基糖苷类抗生素为有机多聚阳离子,经肾小球滤过后与肾小管腔面膜上的带阴电荷磷酰肌醇脂结合。药物在溶酶体浓缩,半衰期达数天,当溶酶体内药物和磷脂积聚的量超过阈值时,溶酶体破裂,在释出大量酸性水解酶和高浓度药物后,可破坏线粒体的呼吸功能,并干扰细胞内信号传递,进而导致细胞死亡。1.3小管回漏机制实验研究及临床放射学检查均显示,在少尿型亚急性肾小管坏死的病人中,肾小球滤过功能仍然存在,但却无尿排出,指示肾小管的外排泌功能受到损害,系肾小管管腔阻塞后小管内液体可穿透受损的上皮渗漏至间质,尔后再经毛细血管重吸收入血所致。其回漏量甚至达到滤液量的50%以上,此即小管回漏机制(tubulabackleak)。然而,由庆大霉素致急性肾小管坏死的动物模型,却未能发现回漏现象,故医界对此仍有争议。再者,肾脏外髓内带处的毛细血管,因受氧自由基作用而处于瘀血状态,随管壁渗透性增加,液体由毛细血管逸出进入间质,而红细胞则滞留于血管内,进而阻塞毛细血管系统,以上种种均加剧急性肾功能衰竭的进程。1.4并发症的恢复急性肾功能衰竭延至恢复期,随血流动力学转为正常,可显示小管阻塞趋于消退以及小管细胞再生等改变,肾功能亦逐渐恢复。有认为肾小管再生始于急性肾功能衰竭恢复过程的最早期,其时有上皮生长因子(EGF)参与。研究已证实,后者对近端肾小管细胞的有丝分裂具有促进作用。2病害死率急性肾功能衰竭预后甚差,一组报告病死率为62%,而由中毒性休克所致者高达82%。治疗应针对其发病机制进行相应处理,并辅以支持及替代疗法。2.1预防和治疗缺血性和中毒性肾衰竭2.1.1治疗肾功能损害(1)内皮素受体拮抗剂。晚近,动物实验报道,内皮素-A受体拮抗剂BQ123可明显改善缺血致肾功能衰竭者的病程。另有报道,内皮素-A受体拮抗剂CP170687并能消除由放射性对比剂以及非类固醇抗炎药物所引起的肾血管收缩。据此,可以确信,不久以后本品定会成功地应用于人类的临床治疗。(2)心房肽(ANP)。除具有扩张入球小动脉,收缩出球小动脉,以提高肾小球滤过率,阻断肾小管对水钠的重吸收及干扰管球反馈机制等作用外,尚可抑制ET1基因转录,减少ET1合成,从而逆转ET引起的血管收缩作用。晚近已见有应用于人类急性肾功能衰竭获得良好疗效的报道。(3)一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂。包括非特异性NOS竞争性抑制剂(L-nitro-arginine-methylester,L-硝基精氨酸甲酯,L-NAME)和诱生氧化氮合成酶(iNOS)特异性抑制剂(antisenseoligodeoxynucleotide,ASOND,反义寡脱氧核苷酸)。L-NAME虽具有保护肾小管免受缺氧性损伤及升高血压的作用,但因存在降低心脏指数,增加微血管栓塞而使肾功能恶化等不良反应,故应用时尤需谨慎。实验性大鼠缺血性急性肾功能衰竭模型研究表明,ASODN有保护肾小管的作用。2.1.2体外膜质中cacid如polyasparagine和polyasparticacid(PAA),为一种多聚阴离子,在体外可抑制庆大霉素与肾小管细胞腔面膜的结合;当用为体内注射时,对肾皮质氨基苷类药物浓度增高者,具肾保护作用。2.2生理生化改变肾小管细胞受缺血及肾毒素作用后,可出现一系列诸如ATP耗损以及细胞肿胀、细胞内酸中毒、细胞内钙增加等生理生化改变。届时,均需予以相应治疗,前者继采用低温及速尿等处理后,能量需求降低并物质转运受抑而获效。后者则可按各自不同的特征,有针对性地分别酌量给予甘露醇、碳酸氢钠以及维拉帕米等药物治疗。2.3急性肾衰及伴水钠figd的作用2.3.1多巴胺多巴胺通过肾内受体起扩张血管、增加肾血流量、排钠及利尿的作用。常用剂量为1~3μg/(kg·min),静脉滴注,尤适用于造影剂引起的急性肾衰以及伴水钠潴留的少尿型急性肾功能衰竭。2.3.2RGD静脉注射含RGD的分子,使β1整合素的受体饱和,可防止脱落的细胞相互粘附阻塞肾小管。Goligorsky使用环状RGD肽(RGDDFV)治疗大鼠缺血性ARF模型,结果示治疗组尿中的细胞散在,而对照组则聚集成团。组织学检查示治疗组肾小管仅轻度阻塞无扩张,而对照组有明显阻塞及扩张,肾小管上皮细胞坏死的程度两组无差异,但Ccr有明显改善。2.4肾组织病理学动物实验发现,采用上皮细胞生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)或胰岛素样生长因