固有免疫系统及其免疫应答

固有免疫系统及其免疫应答

（innateimmunity）whatisthetypeofimmuneresponse?二主要特点1及时性5准确性4协同性3稳定性2非特异性固有免疫主要特点第一节固有免疫系统组成免疫细胞免疫分子组织屏障固有免疫系统一组织屏障与作用

（一）外屏障--皮肤粘膜屏障1.物理屏障：致密上皮细胞组成的皮肤、粘膜组织具有机械屏障作用。肠道蠕动、尿液冲刷。2.化学屏障：皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗液中乳酸，胃液中的胃酸，唾液、泪液、呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘液中的溶菌酶及抗菌肽和乳铁蛋白等。3.生物屏障：皮肤粘膜表面的正常菌群：竞争结合上皮细胞、营养物质，分泌杀、抑菌物质。正常菌群失调可致细菌感染。（二）内屏障1、血-脑屏障：

软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜，组织结构致密，能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿不完整。2、血-胎屏障：

母体子宫内膜的基脱膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。正常不影响营养物质交换，但阻止母体内病原体及有害物质进入。<3个月不完整。1.血-脑屏障（blood-brainbarrier)体内屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁及包在其外的星状胶质细胞组成，以保护中枢神经系统。血-胎屏障由子宫内膜的基蜕膜及胎儿的绒毛膜滋养层细胞构成。不影响母子间营养物质交换，但可防止母体的病原体及有害物质进入胎儿体内。血胎屏障血胎屏障子宫内膜与胎儿绒毛膜滋养层细胞组成胎盘脐带子宫羊膜腔母体的静脉母体的动脉（经静脉）血液进胎儿（经动脉）来自胎儿的血液血液充满空腔中二重要效应分子及其主要作用（一）补体系统1细胞溶破作用：侵入机体的多种病原微生物可通过旁路途径或MBL途径而迅速激活补体系统，溶解细菌或病毒；

2补体活化产物的作用：C3a/C5a可趋化并增强其吞噬杀菌作用，也可直接激活肥大细胞使其分泌炎性介质，引起和增强炎症反应；C3b/C4b具有调理和免疫粘附作用，可促进mf对病原体和抗原抗体复合物的吞噬清除（二）细胞因子

病原体感染机体后，可刺激免疫细胞和感染的组织细胞产生多种细胞因子，引起炎症反应，产生抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。（三）抗菌肽及酶类物质1防御素 ：广泛存在，对细菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白的合成；具有致炎和趋化作用2溶菌酶：广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中，溶解细菌三固有免疫的细胞（一）吞噬细胞（二）NK细胞（三）树突状细胞（四）NKT细胞（五）B1细胞（六）其他:肥大细胞、

T细胞、

红细胞等(一)巨噬细胞(macrophage,MΦ)单核细胞约占血液中白细胞总数的3-8%，胞质富含溶酶体颗粒。在血液中停留12-24h，进入结缔组织或器官可分化为mfmf可分为定居和游走两大类，定居mf广泛分布于全身各处，游走mf全身游走。Polymorphnuclearneutrophilmonocyte—macrophage

骨

髓

血

液

组

织

多能干细胞

髓样干细胞

单核母细胞

前单核细胞

单核细胞

单核细胞巨噬细胞

结缔组织：组织细胞

肺：肺泡巨噬细胞

肝：枯否细胞

脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞

浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞

神经组织：小胶质细胞

骨：破骨细胞

关节：滑膜A型细胞

(1)单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布

(2)巨噬细胞表面的受体：PRR调理性受体;CKR补体受体（complementreceptor,CR）IgFcγR等

IgGC3b调理素抗体补体

CD16（Fc

RIII）CD11b/CD18

CD25CD28

CD32（Fc

RII）

CD35

（CR1）

CD64（Fc

RI）CD71B7-2IL-2抗体补体抗体运铁蛋白吞噬细胞表面受体(3)巨噬细胞生物学功能

1）识别、清除病原体2）参与和促进炎症反应3）对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用：4）加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答5）免疫调节作用---分泌细胞因子细菌黄素蛋白NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2细胞色素b558

“呼吸爆发”过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要效应物质。参与该过程的辅酶II(NADPH)氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素b558组成。.巨噬细胞对病原体的吞噬与杀伤效应

1氧依赖性杀伤机制①反应性氧中间物

（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧产物：H2O2、O2-具有强氧化和细胞毒作用。②反应性氮中间物（reactivenitrogenintermediates，RNI）产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或细胞毒效应。

①产生超氧离子

O2+NADPH

O2-

+NADP+H+②产生过氧化氢

2O2+2H2H2O2+O2

③产生次氯酸

H2O2+Cl+H+HOCl+H2O④产生有机氯胺

HOCl+R-NH

RNCl+H2O⑤产生单个氧原子

H2O2+OCl-

1O2+H2O+Cl-

⑥产生羟基游离基

H2O2+O2-

O2+OH-+.OH

活性氧途径NADPH氧化酶过氧化物歧化酶2氧非依赖杀菌系统及其作用：①酸性pH值：糖酵解作用使乳酸堆积，pH值可降至3.4～4.0，酸性条件具有杀、抑菌作用。②溶菌酶：在酸性条件下，破坏G＋菌胞壁肽聚糖而致杀菌。③防御素：由阳离子蛋白和多肽组成，可在菌胞膜脂质双层结构中形成贯穿性损伤。3病原体等抗原性异物的消化和清除由溶酶体内蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等完成。产物：a:大部分经胞吐作用排出胞外。b:被加工成小分子肽段，与MHC结合，表达于巨噬细胞表面，提呈给T细胞，启动特异性免疫应答。

数量多，占血液白细胞总数的60~70%；更新快，成人每分钟产生1x107个中性粒细胞；寿命短（2-3天）。胞浆颗粒中含有多种酶类及杀菌蛋白等。（二）中性粒细胞（Neutrophils）1、具有很强的趋化及吞噬作用，能迅速穿过血管内皮细胞进入感染部位，对病原体发挥吞噬、杀伤及清除作用。2、可通过IgG

Fc

受体和C3b受体发挥调理吞噬作用。作用：中性粒细胞的渗出和迁移（三）固有免疫识别模式识别理论模式识别受体(pattern

recognitionreceptors

PRR)病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatternPAMP)一病原相关分子模式（PAMP)

（一）概念

某些病原体或病原体感染的细胞表面高度保守的可被非特异性免疫细胞识别的特征性性分子结构如：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA等。（二）特征通常为病原微生物所特有为微生物生存和致病性所必需宿主固有免疫细胞识别的分子基础（一）概念表达于固有免疫应答细胞表面、溶酶体、细胞质等中、直接识别结合PAMP或DAMP的膜分子结构。。（二）种类：根据其功能分为：

可溶型：体液

细胞吞噬型：细胞膜

信号转导型：细胞膜、细胞质、溶酶体三模式识别受体（PRR)清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为

三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半光氨酸的结构域组成。靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化。SSCOOH

COOHHOOCNH2NH2

2HNS清道夫受体（scavengerreceptor，SR）清道夫受体(scavengerreceptor)，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。G-菌脂多糖

G+菌磷壁酸CLCLCLCLCLCLCLCLF2

NH2

CRDCOOH甘露糖受体甘露糖受体（mannosereceptor，MR）：分子量为180kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同。主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构病原体细胞壁糖蛋白和甘露糖和岩藻糖信号转导型：

Toll样受体(Toll-likereceptor;TLR),

一种类与分布1分布人类Toll样受体家族成员现已确认的有10个(TLR1-10)。分布的细胞多达20余种。2种类：根据定位分两类1）细胞表面：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5等2）细胞内器质膜（溶酶体）:TLR3、TLR7、TLR8等根据识别PAMP分三类1）识别蛋白：TLR52）识别核酸：TLR3、TLR7、TLR8等3）识别脂类：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5等识别的PAMPTLR2脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)酵母多糖等TLR4脂多糖(LPS)，宿主坏死细胞释放的热休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)TLR5识别鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是目前发现的TLR5的惟一配体。具TLR3病毒复制的中间产物ds-RNA，从而激活NF-кB和干扰素IFN-β前体。TLR9细菌的CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。TLR8病毒ss-RNA，（四）自然杀伤细胞(natrualkiller,NK)1来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化发育依赖于胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏；标志一般认为是：CD16+CD56+2可直接杀伤肿瘤和病毒感染细胞，故在机体抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫应答中起重要作用；3杀伤机制包括穿孔素/颗粒酶途径、Fas/FasL途径、TNFa/TNFR-1途径。调节性受体活化性杀伤受体（activatorykillerreceptorAKR)

抑制性杀伤受体（inhibitorykillerreceptorIKR其它主要的调节性受体killerimmunoglobulin-likereceptorKIRkillerlectin-likereceptorKLRnaturalcytotoxicityrreceptorNCRIKR:KIR2DL2\KIR2L3AKR:KIR2DS2\KIR2S3IKR:CD94/NKG2AAKR:CD94/NKG2CNKp46NKp301、识别HLAI类分子的NK细胞受体1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）根据胞膜外Ig样结构域的数目分为KIR2D和KIR3D两个亚类。在两个亚类中，其中胞浆区较长、直接带有ITIM基序的称为抑制性受体KIR2DL和KIR3DL；另一部分胞浆区较短、无信号转导功能，而是借助带正电荷的赖氨酸与带有ITAM基序的DAP-12同源二聚体分子非共价键结合，构成活化性受体，即KIR2DS和KIR3DS。配体：经典HLA-I类分子。（2）杀伤细胞凝集素样受体（killerlectin

－likereceptor，KLR）由II型膜分子CD94和NKG2家族不同成员通过二硫键共价结合组成的异二聚体。其中CD94与NKG2A组成的是抑制性受体，CD94与NKG2C组成的是活化性受体。

配体：HLA-E与经典HLA-I类分子信号肽复合物。（1）

NKG2D：

主要表达于NK细胞和

T细胞表面，胞浆区与含有ITAM基序的DAP-10同源二聚体非共价结合，获得转导活化信号的功能。NKG2D识别的配体是MHCI类相关的A/B分子，即MICA和MICB，主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，在正常细胞表面缺失。

2、识别非HLA－I类分子的活化性受体（2）自然细胞毒受体（NCR）：●包括NKp46、NKp30和NKp44。NCR只表达于NK细胞表面，是NK细胞特有的标志，通常在KIR/KLR丧失识别“自我”能力时发挥杀伤作用。●

NKp46、NKp30表达于所有NK细胞表面，与CD3ζζ同源二聚体非共价结合；NKp44表达于活化NK细胞表面，是活化NK细胞特异性标志，与DAP-12同源二聚体非共价结合。其识别的配体目前还不十分清楚。两种NKCR的不同功能MHC-I+细胞NKNK杀伤不杀伤MHC-I-细胞KIR（A）（B）MHC-IKAR

NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，识别的对象是靶细胞表面的MHCI分子。因此，正常表达MHCI类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。NK细胞杀伤机制1直接杀伤：

穿孔素/颗粒酶途径、2通过表达TNFa、Fas杀伤途径、

TNFa/TNFR-1、Fas/FasL细胞凋亡3ADCC：（五）树突状细胞（DentriticCells,DC)DC主要分布在表皮和实质器官内，如皮肤中的朗格汉斯细胞、胸腺中的并指状DC。朗格汉斯细胞：分布于表皮和胃肠上皮并指状DC：分布于胸腺、外周淋巴器官的T细胞区。DC的分布经典DC未成熟DCa.表达低水平的协调刺激分子和黏附分子

b.表达FcγRⅡ、甘露糖受体等

c.具有较强的摄取和加工处理抗原的功能

d.免疫激活能力较弱

e.缺乏B7表达；

f.表达DEC205分子。

受炎症刺激因素的影响，从非淋巴组织进入淋巴组织并逐渐成熟；摄取抗原后也可自发成熟。成熟DC

a.表达高水平协同刺激分子和MHC-I类和II类分子

b.分泌趋化因子DC-CK

吸引初始T细胞；

c.摄取加工处理抗原能力减弱

d.免疫激活能力增强。浆细胞样DC：产生干扰素，抗病毒作用。组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表达MHC和黏附分子抗原递呈能力强细胞表面标志是CD1a、CD11c及CD83（三）固有淋巴细胞：NKT细胞、γδT细胞

B1细胞（一）NKT细胞主要分布：骨髓、肝、胸腺膜分子：NK1.1、TCR-CD3复合体NKT特点TCR缺乏多样性识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原不受MHC限制

主要生物学功能：1、细胞毒作用：分泌穿孔素、表达FasL；2、分泌IL-4诱导Th0向Th2分化，参与体液免疫应答，诱导B细胞发生IgE类别转换；3、分泌IFN-

和IL-12诱导Th0向Th1分化，增强细胞免疫应答，并可激活巨噬细胞和NK细胞；4、分泌MCP-1、MIP-1等趋化因子参与炎症反应。NKT细胞（二）γδT细胞该种T细胞主要分布于黏膜和上皮组织中，是上皮细胞间淋巴细胞的重要组成成分。为CD4-、CD8-双阴性T细胞。位于皮肤或同一黏膜组织中的γδT细胞群体只表达一种相同的TCRγδ，具有相同的抗原识别特异性。杀伤机制与NK和CD8+CTL细胞基本相同。γδT细胞的生物学功能γδT细胞可直接识别：感染后产生的热休克蛋白；感染后异常表达于受感染细胞表面的脂类抗原；CD1分子复合物；某些病毒蛋白；γδT细胞具有抗感染和抗肿瘤作用,参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线。（三）B1细胞1.胚胎期由胎肝产生，成人期由骨髓产生；2.分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中，具有自我更新能力；3.BCR缺乏多样性，识别某些细胞表面共有的多糖(如LPS)和某些变性自身抗原；4.产生抗体具有多反应性。B1细胞生物学作用识别抗原包括：某些细菌表面共有的TI-2型多糖抗原；G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原；某些自身抗原B1细胞抗体应答特点：B1细胞可通过表面抗原受体，直接与相应多糖抗原配体交联结合而被激活，不依赖T细胞辅助。B1细胞主要产生IgM抗体

B1细胞在增殖分化过程中不产生Ig的类型换不产生记忆性其它固有免疫细胞主要分布于皮肤、粘膜下结缔组织和血管壁周围，表面具有PRR、过敏毒素C3a/C5a受体和高亲和力IgE

Fc受体。活化后通过脱颗粒释放一系列炎性介质(组胺、白三烯、PGD2)和促炎细胞因子，在机体抗感染、抗肿瘤和I型超敏反应中发挥重要作用肥大细胞Mastcell嗜碱性粒细胞basophil占血液白细胞总数的0.2%。炎症反应中可被趋化因子募集至局部炎症组织，是参与I型超敏反应的重要细胞嗜酸性粒细胞eo′sinophil占血液白细胞总数的1-3%，在血液中仅停留6-8h，进入结缔组织可存活8-12天，调节I型超敏反应，在抗寄生虫免疫中具有重要作用第二节固有免疫应答与适应性免疫应答关系免疫应答的三个作用时相A即刻固有免疫期（0—4小时）B早期固有免疫应期（4—96小时）C适应免疫应答启动期（96小时后）阶段

瞬时固有免疫应答阶段

早期固有免疫应答阶段

适应性免疫诱导阶段

时间0

4h4

96h96h后事件屏障阻挡；M

吞噬；补体旁路途径激活；炎症介质致局部血管扩张、通透性增强；中性粒细胞浸润。（通常多数感染终止于此时相）M

被募集到炎症部位并活化，促炎CK和其他炎性介质产生，增强炎症反应和固有免疫应答。B-1细胞活化，48h内产生以IgM为主的Ab；NK细胞、

T细胞和NKT细胞活化。

M