静息态脑功能成像的研究进展

静息态脑功能成像的研究进展

脑功能成像技术是一项非常重要的神经成像方法。常规脑功能成像技术采集实验任务实施过程中的T2*影像,以反映神经元活动导致的耗氧量增加,通过对比“基线”状态的影像来观察任务相关性脑功能活动。采用信号变化分数和负性激活手段进行的研究对这种“基线”假设进行了质疑,所谓的“基线”状态是执行对照任务,而非真正的空白基线(静息状态),因此“基线”没有明确定义,生理机制不明。在执行特定试验任务时,脑代谢仅有0.5%~1%的变化,即没有特定任务的空白基线状态,即静息状态仍维持相似的脑代谢,让人疑问“静息态”时,脑是否静息了。执行给定任务时,相关皮质不到10%的神经突触传递的是任务相关信息,其主要活动仍然是静息状态活动。1995年Biswal首先证实了静息状态下脑功能活动的生理意义。无论这种静息态神经活动是在易化对外界刺激的响应,还是加工保持信息,或主动对外界信息进行响应,都具有非常重要的临床研究和应用价值,由于不需要实施任务刺激,实用性和依从性也更好。本文就具有临床应用潜力的常用静息态脑功能成像技术及临床应用进行综述。1静息态脑功能影像脑功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)相对于核医学方法具有更高的时间分辨力,但用于反映神经元电生理活动的情况仍然是不够的。在脑功能磁共振成像中,重复时间(repetitiontime,TR)越短,采样准确率越高,在能够覆盖全脑的情况下,应当尽量缩短TR时间。静息态脑功能成像的具体影像采集参数和任务脑功能成像相同,目前常用TR时间1500~3000ms,回波时间28ms,翻转角89°,层内空间分辨力3mm×3mm,层数20~34,帧数120~240的横断面图像,采集时间没有固定限制,只要超过4min以上均可。受试者头部进行适当固定,大多数研究要求病人闭目,放松平躺,保持清醒即可,不要想或思考特别的问题,也有的研究让受试者睁眼,睁眼状态会有明显的视觉相关皮质的静息态脑功能活动。静息态脑功能影像的前半部分预处理步骤和任务脑功能成像相同,包括时间点校正、头动校正、图像配准、图像标准化、平滑运算。本文不再详述每一个环节,仅对平滑运算降噪进展进行简单介绍。目前应用最广泛的是基于各向同性扩散(isotropicdiffusion,ISD)的高斯核平滑算法,优势是易于实现,效率高,缺点是会造成边界、局部结构和层次的模糊;另外两种方法是各向异性扩散(anisotropicdiffusion,ASD)和非局部性扩散(no-localdiffusion,NLD)方法。其中NLD图像处理结果最佳,拥有更佳的灰白质对比和图像细节。ISD和ASD方法获得的噪声图像中均含有结构和图像对比信息,NLD方法的噪声图像中不再包含以上信息,因此NLD法去除噪声的图像失真最小。使用这三种平滑算法进行脑组织提取、分隔和配准,计算静息态脑默认网络时,基于NLD的空间平滑算法可以更有效可靠地提高预处理图像和默认脑功能网络图像质量,是一种非常有价值的结构平滑算法。静息态脑功能成像图像预处理的后半部分操作则根据具体的参数图像有所不同,包括去线性漂移和滤波处理。经过预处理之后,可以通过各种不同的静息态脑功能数据分析方法获得不同的参数图像,从不同的角度观察静息态脑功能活动的特点。2功能连接的相关性分析独立成分分析可以根据预先估计或假设的因素数量,将原图像分解成不同的成分图像(部分成分图像属于噪声或残差信号),用以描述不同模式的功能连接图像,然后根据已知的功能连接图进行相关性分析(目前已知的成人功能连接图像有10个),寻找目的功能连接图像,最后通过阅片确认分析结果。独立成分分析属于基于数据的探索性数据挖掘技术,优点是不依赖理论假设模型,从数据本身特点出发,根据信号的空间和时间特征发现不同的信号变化规律。缺点是需要预先估计成分数量,根据假设值,将图像分解成若干成分,假设的成分数量不同,结果可以迥然不同,不论过多的估计,还是过少的估计,结果都不会理想。但是很多情况下,分解成多少成分,本身就存在很大的争议。对于目前了解不充分、不能准确预测的数据,采用独立成分分析方法是非常有价值的,但是对独立成分分析结果的解读,则是需要非常慎重的。独立成分分析的数据驱动和盲分割分析特点,尤其适合静息态功能链接分析,根据数据本身的特点提取信息,可以获得常规数据处理方法无法观察到的结果。在不同脑区之间存在功能连接,同一个脑区可以参与不同的功能连接,静息态脑功能活动是这些功能连接复合在一起的总体效果,独立成分分析可以根据数据的时间变化特点,分割出各个脑功能连接对应的成分及噪声、残差成分。缺点在于仅仅显示功能连接网络的空间分布,不能评价不同脑区之间的关联强度。这一点可以通过种子区之间的相关性分析进行补充。独立成分分析和相关性分析具有各自的优缺点,两者可以联合应用。将独立成分分析发现的脑功能连接网络作为感兴趣区,进行相关性分析,这样可以同时兼顾脑功能连接的空间分布和关联强度。独立成分分析方法已经应用在阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)、轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)、癫和肝性脑病等病的研究。与AD疾病有关的基因型中,ε2等位基因为保护性因素,ε4则为危险因素。Westlye等提出APOE4携带者的ε4等位基因可导致双侧海马功能联动,使海马的总体代谢水平增高,从而增加了认知功能损害和AD发病风险。但在正常认知功能的成年人中,相对于ε3纯合子受试者,ε4和ε2携带者在记忆和非记忆任务中具有几乎相同的脑激活模式。受APOE基因型影响的4个静息态脑功能网络中(前海马网络、后海马网络、听觉网络和左侧额顶叶网络),ε2和ε4携带者均显示了相似范围的功能连接改变,且改变方向相同,ε2和ε4携带者的任务和静息态脑功能成像表明APOE对脑功能的影响和APOE对AD发病风险的影响并不平行。这对于脑功能成像筛查高危人群来讲,不是一个好消息。而且ε2和ε4携带者前海马网络和前部脑区功能连接增高,后海马网络和很多的后部脑区功能连接降低,即ε2和ε4携带者的前海马网络和后海马网络表现出不同的功能连接改变方向,提示ε2和ε4有可能在功能连接发育过程中具有相似的内源性作用机制,这方面的研究有可能加深APOE基因型与AD关系的认识。AD前期表现为AD型MCI,并与正常对照组颞叶容积无显著差别时,就出现脑默认网络的异常,并与记忆评分呈负相关关系,说明静息态脑功能成像的敏感性要优于形态学成像。Petrella等采用独立成分分析方法进行诊断学评价时,以正常认知功能的老年人脑默认网络图像制作模板,获得MCI病人和AD病人的拟合分数,正常人拟合分数最高,MCI病人中等,AD病人最低,基线拟合分数与认知功能量表具有相关性,在诊断预测模型中对MCI痴呆转化的预测具有显著性,能够鉴别稳定性和不稳定性MCI,预测不同的转化率,是静息态脑功能成像的临床应用的成功尝试。在AD病人中,功能磁共振独立成分组分析工具包(GroupICAoffMRIToolbox,GIFT)独立成分分析方法发现AD病人后扣带回、内侧前额叶、顶叶下部皮质、颞叶下部皮质和海马的静息态脑功能连接降低,贝叶斯网络方法发现AD病人左海马到左下顶叶皮质,左下颞叶皮质到右海马,右海马到左下顶叶皮质、内侧前额叶、后扣带回的有效连接丢失,右海马和左海马间、左海马和左下颞叶皮质间、右下顶叶皮质和右下颞叶皮质间的连接方向与正常人相反,右海马与其他脑区(不包括左海马)没有有效连接,提示右海马病生理和功能异常,有可能成为潜在的影像学标记物,这与扩散张量成像研究的结果相符。海马硬化癫研究中,虽然左右侧海马硬化病人均具有背内侧前额叶、内侧颞叶和颞下极的功能连接降低,但只有右侧海马硬化病人显示了双侧颞叶脑功能连接减低和后扣带回脑功能连接增高,提示后扣带回只在右侧颞叶癫病人中具有代偿功能,左右侧颞叶癫具有不同的病理机制。癫和AD病理过程不同,癫灶的异常高强度放电对其他节点形成抑制,并形成自身异常功能连接,当一个功能连接网络异常时,其他所有的功能连接网络都会发生相应改变;而AD则是一个节点的病变,导致该节点参与的一个或几个功能连接网络活动性减低,其他节点会产生代偿和重塑,这两者是不同的演变过程。肝性脑病的脑功能成像研究相对比较少,张等采用独立成分分析方法分析肝性脑病病人和正常对照组的脑默认网络,肝性脑病病人右侧额中回和左侧扣带回后部功能连接降低,静脉血氨水平和左侧角回脑默认网络参数图具有负相关关系。3功能连接异常功能连接影像可以通过独立成分分析方法获得,也可以通过相关性分析获得。相关性分析方法也是常用的静息态脑功能成像功能连接分析方法,其统计学基础是相关分析,通过相关系数描述两个变量间的线性关系和密切程度。脑的高级认知功能有赖于各个脑区的配合和协作。不同的脑区具有各自的功能,同时又作为一个有机的整体相互配合。存在功能连接的脑区之间存在同步性血氧水平依赖(bloodoxygenationleveldependent,BOLD)信号改变,因此时间序列的相关性分析可以揭示不同脑区之间的功能连接,描述不同脑区的配合协作模式。选定感兴趣区(regionofinterest,ROI)种子点,根据预设的阈值获得与该种子点具有相关关系的脑区,就可以认为这些脑区和种子点存在功能连接。种子点一般根据激活图或解剖知识选择,可以显示未知的脑功能连接,也可以观察两个兴趣区之间的功能连接。种子点法的缺陷在于获得的功能连接影像取决于预设的种子区,难以同时进行多系统研究,获得的数据不一定是独立变量,这些固有缺陷可以通过前面讨论的独立成分分析方法进行补充。基于后扣带回ROI的功能连接分析中,MCI病人后扣带回和双侧额叶眶回、右侧额中回、左侧壳核、右侧尾状核、左侧颞上回、右侧扣带回后部功能连接降低,与右侧额下回、正常梭状回、左侧直回和正常中央前回的功能连接增高,各个脑区的功能连接值与情景记忆、信息处理速度具有相关性,功能连接异常可反映AD前期病理改变和AD发病风险。颞叶癫病人和正常人语言任务fMRI结果非常类似,但语言功能区种子点与其他语言功能区之间的功能连接减少,反映了语言网络异常,解释了部分病人的语言功能受损。单侧海马硬化的内侧颞叶癫研究中,由于语言的左侧半球优势,左侧海马硬化对脑功能连接的损害大于右侧,这是海马硬化的形态学研究不能获得的信息。将内侧颞叶癫容易累及的10个ROI采用正常人相关系数标准化之后,颞叶癫病人双侧大脑半球均可见静息态脑功能连接降低,癫侧降低更明显;如果存在功能连接增高,且仅出现于健康侧,对癫灶定侧的特异度非常高,达到91%(敏感度为64%)。对于全面性强直痉挛癫病人,异常功能活动的脑区有丘脑、上位脑干、内侧前额叶和后部脑区及外侧顶叶皮质,与脑默认网络部分重叠,脑默认网络功能连接则显著性降低,一些脑区的平均连接也降低,包括内侧前额叶、双侧额上回和扣带回后部。创伤应激综合征的任务fMRI特征性改变是异常的杏仁核激活和皮质-边缘叶环路的功能异常,在ROI和全脑的功能连接影像上,创伤后应激综合征病人杏仁核和岛叶之间功能连接增高,说明任务fMRI上杏仁核和岛叶激活的机制是杏仁核和岛叶之间的功能连接增强,这时即使没有外在实际威胁,病人也会处于一种高度紧张防卫的紧张状态之下。4mci和ad病人的reho指数变化Zang等提出的局部一致性(regionalhomogeneity,ReHo)技术,通过计算邻近几个体素之间的肯德尔谐和系数或Cohen相关指数,可以观察任务和静息状态下的脑功能活动,反映局部脑组织的同步性活动,用于任务相关、静息状态,乃至药物、康复等过程中采集的数据。不过虽然ReHo结果和正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)研究结果一致,脑默认网络ReHo指数高于全脑平均水平,但本质上讲,ReHo反映的是体素间时间序列的相似性大小,不是活动强度的高低。MCI病人左侧顶下小叶的ReHo指数增高是独特的,提示MCI病人存在代偿机制,AD病人内侧前额叶、双侧后扣带回和楔前叶、左侧顶下小叶的静息态脑功能活动显著低于正常人和MCI病人,相关性分析也发现MCI、AD病人的记忆和其他认知功能下降与ReHo指数存在相关性,探索性聚类分析显示ReHo诊断MCI和AD的准确率为71.4%,提示ReHo指数可以作为MCI和AD鉴别诊断的指标。癫的本质是神经元的异常同步性放电,ReHo作为评价邻近位置体素的同步性电活动指标,在癫评价中具有一定的优势。在ReHo影像上,颞叶癫病人海马旁回、丘脑和顶叶的ReHo增高,小脑后叶ReHo降低,与脑电图fMRI研究结果类似,是比较可靠的方法,由于ReHo方法简单易行,不需要在MR扫描间放置脑电图机器进行脑电监测,实用性更佳。全面性强直痉挛发作癫病人在发病间期也存在皮质和皮质下结构的双侧对称性ReHo改变,丘脑、岛叶和脑默认网络脑区的ReHo值与癫病程呈高度负相关,提示ReHo方法有可能成为癫病人的理想静息态脑功能成像方法之一。在肝硬化轻微性肝性脑病病人的ReHo研究中,楔叶和楔前叶、左侧顶下小叶的ReHo值降低,左侧海马旁回、右侧小脑蚓部、双侧小脑前叶ReHo值增高,楔叶和楔前叶平均ReHo值与数字符号实验成绩具有相关性,说明采用ReHo方法评价轻微性肝性脑病病人可以提供更多信息。长期吸烟者的总体认知功能和任务相关脑激活均有降低,采用ReHo方法可以观察到长期吸烟者前额叶ReHo值降低,岛叶和后扣带回的ReHo值增高。5振荡信号的选择低频振幅影像计算每一个体素在0.01~0.08Hz之间的信号振荡平均强度,直接反映神经元自发活动的强度。为了去除侧脑室和脑沟裂内脑脊液、静脉窦内静脉血信号污染,低频振幅分数影像采用0.01~0.08Hz之间的信号振荡平均强度和整个频段的振荡信号比值,虽然脑脊液、静脉血窦和大静脉在0.01~0.08Hz也可以表现出较高的低频振荡信号强度,和真正的神经元活动无法区分,但是在整个频谱上,脑脊液、静脉血窦和动静脉在0.01~0.08Hz波段的信号强度只占很小的比例,利用这一点,可以很好地将真正的神经元活动信息与脑脊液、静脉血窦和动静脉的噪声信号进行分离。Zhu等采用低频振幅方法,观察到海马硬化颞叶癫病人边缘系统,包括海马、杏仁核、扣带回及第1躯体运动皮质和颞叶皮质等皮质脑功能活动强度增高,包括前扣带回和前内侧额叶的脑默认网络脑功能活动强度降低,代表了癫灶活动及其异常传播,对邻近结构脑功能活动的抑制,尤其是对脑默认网络活动的抑制。6异常脑功能偏误犯罪的临床应用时间簇分析法根据BOLD信号本身的变化寻找脑中发生的最大强度信号作为内隐任务,利用最大强度自发性脑功能活动的出现和持续时间,进行任务设计方式的数据处理,不需要外界刺激和脑电监护,操作简单、算法简单,结果具有明确的生理意义,克服了脑电监护fMRI研究操作复杂、头皮脑电不能监测深部异常放电的缺点,尤其适用于癫脑功能成像。其原理在于所有的fMRI数据都使用矩阵进行描述,在静息态fMRI采集过程中,每一个体素均经历各自的时间信号变化,正常情况下,该体素任意时刻的信号值均在平均值上下波动,癫发作累及的体素可以发生较大幅度的信号偏移,明显大于正常随机波动,在同一时间点上,一帧图像内可以因为随机误差出现少量体素偏离平均值,如果一帧图像中偏离平均值的体素数量明显增多时,即意味着一次癫发作,通过大量偏离平均值的体素出现和持续的时间(也就是时间簇)可以计算异常脑功能活动的开始和持续时间。使用该方法研究癫病人,确定的异常脑功能活动和脑电图(electroencephalogram,EEG)结果具有较高的一致性,在明确癫灶方面具有很大的价值。任务相关fMRI采集过程中,受试者