药物制剂的新剂型（（药物制剂技术课件））

项目十九药物制剂新剂型任务一

缓释制剂与控释制剂任务二

经皮给药制剂任务三

靶向制剂目录项目十九

药物制剂新剂型重点难点项目十九

药物制剂新剂型掌握

缓释、控释制剂、靶向制剂和经皮给药制剂的基本概念、特点和分类；

熟悉

缓释、控释制剂、靶向制剂和经皮给药制剂的常用材料及制备方法；

了解

缓释、控释制剂、靶向制剂的作用机制，了解经皮给药制剂的质量评价和研究进展缓释制剂与控释制剂任务一项目十九

药物制剂的新剂型任务一缓释制剂与控释制剂一、 缓释、控释制剂的含义与特点1.缓释制剂（sustainedreleasepreparation）系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。（一）含义2.控释制剂（controlledreleasepreparation）系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。1.对于半衰期短的需要频繁给药的药物，可以减少服药次数。如普通制剂可从每日用药3~4次减少至1~2次，这样可以大大提高患者服药的依从性，使用方便。2.使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别是对于治疗指数较窄的药物，以保证其安全性和有效性。3.可减少用药的总剂量，因此可以用最小剂量达到最大治疗效果。（二）特点-优点一、 缓释、控释制剂的含义与特点任务一缓释制剂与控释制剂每4小时服药血药浓度示意图A:最适宜的治疗浓度区域；B:可能发生中毒区域1.在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副作用），往往不能立即停止治疗；2.缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；3.制备缓释、控释制剂所涉及的制备和工艺费用较常规制剂昂贵。任务一缓释制剂与控释制剂一、 缓释、控释制剂的含义与特点（二）特点-缺点（一） 药物的选择1.一般半衰期短（t1/2为2~8小时）的药物适于制成缓释、控释制剂2.半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂二、 缓释、控释制剂的设计（二） 设计要求1.生物利用度

缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应为普通制剂80%~120%的范围内。2.峰浓度与谷浓度之比 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。3.剂量计算 缓释、控释制剂的剂量设计通常有两种方法，一种方法是经验法，即根据普通制剂的用法和剂量，确定缓释、控释制剂的剂量。任务一缓释制剂与控释制剂

缓释、控释制剂中主要起缓释、控释作用的辅料多为高分子聚合物，有骨架材料、包衣材料和致孔剂等。对于液体制剂的缓释、控释材料可使用增稠剂。增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收规律，增加黏度可以减慢扩散速度，延缓药物吸收。（三） 缓释、控释材料的选择二、 缓释、控释制剂的设计任务一缓释制剂与控释制剂2.分类（1） 蜡质包衣材料：常用的有鲸蜡、硬脂酸、氢化植物油和巴西棕榈蜡等。（2） 微孔包衣材料：常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素等多种不溶性聚合物（3） 胃溶性包衣材料：常用的有羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等。（4） 肠溶性包衣材料：不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料，可制成肠溶性膜包衣缓控释制剂。常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）等材料。三、 缓释、控释制剂的分类（一） 包衣型缓控释制剂 1.系指用一种或多种包衣材料对药物颗粒、小丸和片剂的表面进行包衣，使药物以恒定的或接近恒定的速率通过包衣膜释放出来，达到缓释或控释目的。任务一缓释制剂与控释制剂（二）骨架型缓控释制剂1.骨架型缓控释制剂主要研究的是骨架片。骨架片是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料混合，通过压制法制成的片剂。2.分类（1） 亲水凝胶骨架片：以亲水性高分子聚合物为骨架材料，加入乳糖等稀释剂制成，是目前口服缓控释制剂的主要类型之一。（2） 溶蚀性骨架片：亦即生物溶蚀骨架片，是指药物与蜡质、脂肪酸及其酯等物质混合制成的缓控释片。药物是通过骨架中的孔道扩散或借骨架材料的逐渐溶蚀而释放出来。（3） 不溶性骨架片：是指药物与不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物、无毒塑料等骨架材料混合压制成的片剂。三、 缓释、控释制剂的分类任务一缓释制剂与控释制剂1.渗透泵型控释制剂系利用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前口服控释制剂中最为理想的一类制剂（三）渗透泵型控释制剂2.分类（1） 单室渗透泵片：单室渗透泵片由片芯、包衣膜和释药小孔组成。（2） 双室渗透泵片：双室渗透泵片的片芯为双层，分别为药室和膨胀室，也可以是有两个药室。含有药物和可溶性辅料的一层称为药室；另一层含推动剂。三、 缓释、控释制剂的分类任务一缓释制剂与控释制剂四、

缓释、控释制剂常见种类（一）

缓释制剂常见种类1.亲水性凝胶骨架片 制备工艺与普通片剂的相同，主要区别是所用辅料不同。这类骨架片的主要辅料为骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC），HPMC遇水后形成凝胶，用湿法制粒压片。2.溶蚀性骨架片 这类骨架片由水不溶但可溶蚀的蜡质材料制成。这类骨架片是通过孔道扩散与骨架溶蚀控制药物释放，部分药物被水不能穿透的蜡质膜包裹，释放速率会受到很大影响，通常可加入表面活性剂或润湿剂来调节药物的释放速率。常用的制备技术为熔融技术、溶剂蒸发技术等。任务一缓释制剂与控释制剂3.不溶性骨架片 此类骨架片使用不溶性的骨架材料制成。例如乙基纤维素用乙醇溶解，然后按湿法制粒、压片。此类骨架片有时释放不完全，大剂量的药物不宜制成此类骨架片，这类骨架片现已很少应用。4.胃内滞留片 系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5~6小时。此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成，又称胃内漂浮片。5.生物黏附片 生物黏附片系采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能黏附于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段的生物黏膜处，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到局部治疗或全身治疗目的。四、

缓释、控释制剂常见种类（一）

缓释制剂常见种类任务一缓释制剂与控释制剂1.微孔膜包衣片 首先将水溶性药物按照一般片剂工艺要求制备成片芯（要求片芯有一定硬度和较快的溶出速率以使药物的释放速率完全由微孔包衣膜来控制），包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。（二）

控释制剂常见种类2.膜控释小丸 膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。将药物与稀释剂、黏合剂等辅料（与片剂的辅料大致相同），按照制丸工艺要求制成丸芯，然后用亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣或肠溶衣给小丸分别包上不同衣膜，还可以将这些小丸按照不同释放速率制成不同颜色，装入同一胶囊中。四、

缓释、控释制剂常见种类任务一缓释制剂与控释制剂3.肠溶膜控释片 此类控释片是在药物片芯外包肠溶衣膜，再包上含药的糖衣层而制得。如普萘洛尔长效控释片，将60%药物以羟丙甲纤维素为骨架材料制成片芯，其余40%药物掺在外层糖衣中，在片芯与糖衣之间隔以肠溶衣；片芯基本以恒度缓慢释药，可维持药效12小时以上。4.渗透泵片 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等（二）

控释制剂常见种类四、

缓释、控释制剂常见种类任务一缓释制剂与控释制剂五、

制备举例1.

盐酸二甲双胍缓释片【处方】

盐酸二甲双胍 500g 羧甲基纤维素钠 51g HPMC（K100M） 344g HPMC（E5M）9.5g

微晶纤维素 100g 硬脂酸镁 10g 95%乙醇

适量

共制1000片【制法】

将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀，加95%乙醇适量制成软材，制粒，干燥；再加入HPMC（K100M）、HPMC（E5M）和微晶纤维素混合均匀、整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。【用途】

本品适用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，也用于肥胖症控制体重。【处方分析】

盐酸二甲双胍为主药，羧甲基纤维素钠、HPMC（K100M）、HPMC（E5M）为骨架材料，微晶纤维素为干燥黏合剂兼有助流作用，95%乙醇为润湿剂，硬脂酸镁为润滑剂。任务一缓释制剂与控释制剂2.

硝酸甘油缓释片【处方】

硝酸甘油 2.6g（10%乙醇溶液29.5ml）

硬脂酸 60g 十六醇 66g

聚维酮（PVP） 31g 微晶纤维素 58.8g

微粉硅胶 5.4g乳糖 49.8g

滑石粉 24.9g 硬脂酸镁 1.5g

共制1000片【制法】

①将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使熔融。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1小时。②将上述黏稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。【用途】

主要用于冠心病心绞痛的治疗及预防。【处方分析】

硝酸甘油为主药，乙醇为溶剂，硬脂酸、十六醇、聚维酮（PVP）为骨架材料，微晶纤维素为干燥黏合剂兼有助流作用，乳糖为填充剂，微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。五、

制备举例任务一缓释制剂与控释制剂经皮给药制剂任务二项目十九

药物制剂的新剂型任务二

经皮给药制剂一、

概述（一）

经皮给药制剂的含义与特点1.含义：经皮给药制剂（经皮吸收制剂）又称经皮给药系统（简称TDDS，TTS），系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现治疗或预防疾病作用的一类制剂，又称为贴剂或贴片。2.特点：（1）

避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，药物可长时间持续扩散进入血液循环，提高了治疗效果。（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强治疗效果，减少了胃肠给药副作用。（3）

延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。（4）

患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，使用方便。任务二

经皮给药制剂（二）

经皮给药制剂的分类与组成1.

分类

（1）

膜控释型：是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速度。（2）

骨架扩散型：是药物均匀分散、溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，由骨架材料控制的药物释放。一、

概述任务二

经皮给药制剂（1） 背衬层：主要对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等起阻隔作用，同时用于支持药库或压敏胶等作用。（2） 药物贮库：起贮存药物作用，主要由药物、高分子基质材料、透皮吸收促进剂等组成。（3） 控释膜层：主要控制药物的释放速度，有时也可作为药库。（4） 黏附层：主要起黏贴作用，有时也可起药库、控释等作用。（5） 保护层：主要对TDDS黏附层的保护，常用的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等高聚物的膜材，有时也会用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。2. 经皮给药制剂的基本组成（二）

经皮给药制剂的分类与组成一、

概述任务二

经皮给药制剂（一）

药物在皮肤内的转移1.透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。是药物经皮吸收主要途径。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运，因此在整个渗透过程中含有类脂质双分子的角质层起主要的屏障作用。故药物的脂溶性越高越易透过皮肤。2.通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。对于容易透过皮肤角质层的药物，皮肤附属器官对其的吸收可以被忽略；但对于离子型及水溶性大分子药物来说，由于在角质层中的透过速率很慢，甚至难以通过含有类脂质的角质层吸收，因此，附属器官是它们的主要吸收途径。采用经皮离子导入技术，可使皮肤附属器成为离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。二、

药物经皮吸收的机制任务二

经皮给药制剂（二）

促进药物经皮吸收的方法1.表面活性剂

可渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤的透过性。在表面活性剂中，非离子型表面活性剂主要增加角质层类脂流动性，对皮肤刺激性小，但促渗透作用较差。离子型表面活性剂与皮肤相互作用较强，但在连续应用后，会产生皮肤的刺激性，出现红肿、干燥或粗糙化。2.氮酮类化合物

氮酮是一种新型、高效、安全的优良促渗剂，具有用量少、对皮肤毒性及刺激性低的特点。氮酮的作用机制是与皮肤角质层间质的脂质发生作用，增加脂质流动性，减小了药物的扩散阻力。氮酮对亲水性药物的渗透促进作用强于对亲脂性药物，但起效缓慢，滞后时间可长达2~10小时，但作用时间可长达数日。二、

药物经皮吸收的机制3.醇类化合物 包括乙醇、丁醇、丙二醇、甘油及聚乙二醇等，也常作为促进剂使用，能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性药物和非极性药物的经皮透过性。靶向制剂任务三项目十九

药物制剂的新剂型任务三靶向制剂一、

概述（一）

靶向制剂的含义与特点

靶向制剂又称靶向给药系统（targetingdrugsystem，TDS），是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求药物有一定浓度和滞留一段时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。任务三

靶向制剂1. 被动靶向制剂 被动靶向制剂即自然靶向制剂，是利用机体中不同生理器官（组织、细胞）对不同大小的载药微粒具有不同的阻流性的特点，采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种载药微粒，可被不同器官（组织、细胞）截留或摄取，达到被动靶向目的的一类制剂。（二）

靶向制剂的分类2.

主动靶向制剂

主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。3.

物理化学靶向制剂

物理化学靶向制剂是采用某些物理化学方法将药物传送到特定部位发挥药效。一、

概述任务三

靶向制剂二、

被动靶向制剂常用载体（一）

脂质体脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层的材料内形成的微型泡囊，亦称类脂小球或液晶微囊。1.

脂质体的组成和结构

脂质体的组成、结构与表面活性剂构成的胶束不同，脂质体由双分子层所组成，胶束则由单分子层组成。脂质体主要由磷脂和附加剂组成。磷脂是构成脂质体的主要成分，其为两亲性物质，含有两条较长的烃基疏水链和一个磷酸基、一个季铵盐基作为亲水基团，在水中能自发地形成脂质双分子层；附加剂常用的是胆固醇，其分子结构中含有亲水基团和亲油性较强的疏水基团，主要作用是可改变磷脂膜的相变温度，从而影响膜的通透性和流动性。任务三

靶向制剂2.

脂质体的分类

脂质体可因其结构不同分为单室脂质体和多室脂质体（1）单室脂质体，由一层脂质双分子层构成，粒径约0.1~1μm，凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。（2）多室脂质体，由多层或多层脂质双分子层构成，粒径约1~5μm。二、

被动靶向制剂常用载体（一）

脂质体任务三靶向制剂（二）

乳剂1.

纳米乳

亦称微乳，是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层。2.

亚纳米乳

亦称亚微乳，粒径在100~1000nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可热压灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。二、

被动靶向制剂常用载体任务三

靶向制剂（三）

微球微球系药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。

药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是生物降解材料。（四）

纳米粒

纳米粒包括纳米囊和纳米球，属于胶体分散系统，粒径在10~100nm范围内，可作为理想的静脉注射给药载体，且有良好的组织透过性和被动靶向性。二、

被动靶向制剂常用载体任务三

靶向制剂三、

主动靶向制剂（一）

修饰的药物载体1.

修饰的脂质体（1）

长循环脂质体：脂质体表面经适当修饰后，可避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内的循环时间，称为长循环脂质体。（2）

免疫脂质体：在脂质体表面接上某种抗体，使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。2.

修饰的微球

用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球，称为免疫微球，①可用于抗癌药的靶向治疗；②可用于标记和分离细胞作诊断和治疗；③可用免疫球蛋白处理红细胞得免疫红细胞，它是在体内免疫反应很小且靶向于肝、脾的免疫载体。3.

免疫纳米球

单抗体与药物纳米球结合通过静脉注射，可实现主动靶向。任务三

靶向制剂（二）

前体药物1.

抗癌药前体药物

某些抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位，因为癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，通常肿瘤细胞能产生大量的纤维蛋白溶酶原活化剂，可活化血清纤维蛋白溶酶原成为活性纤维蛋白溶酶，故将抗癌药与合成肽连接，成为纤维蛋白溶酶的底物，可在肿瘤部位使抗癌药再生。2.

脑靶向前体药物

脑部靶向释药对治疗脑部疾患有较大意义。只有强脂溶