神经源性膀胱括约肌功能障碍治疗现状

神经源性膀胱括约肌功能障碍治疗现状

无论对膀胱或粘膜的损伤如何，均称为神经源性膀胱肌腱功能障碍（nbd）。在十九世纪70年代以前未治疗NBSD患儿10岁前上尿路损害发生率可达50%~90%(KurzrockEA,etal.JUrol,1998)。近年来婴幼儿和儿童尿动力学检查技术进步以及下尿路功能障碍术语的标准化使得我们可以更加准确诊断和治疗小儿NBSD。随着治疗小儿膀胱括约肌功能障碍新药物和新技术的出现,显著降低了小儿NBSD的病死率。本文就小儿NBSD的治疗现状进行综述。一、小儿nbsd的分类小儿NBSD最常见于脊髓先天性疾病或脊髓发育不良,多为不同种类的脊柱畸形和神经发育异常,包括隐性脊柱裂、脊膜膨出、脊髓脊膜膨出等。其中以脊柱闭合障碍患儿更为常见,因为胚胎第四周时中胚叶发育障碍导致椎管未完全闭合,出现脊突及椎板缺陷。目前在治疗小儿NBSD时,主张以降低小儿储尿期和排尿期膀胱内压力,保护肾脏功能为治疗目的,并尽可能地使膀胱在低压足够容量条件下具备控尿和自主有效排尿功能。在治疗原发病的同时,结合临床症状、神经系统和影像学检查,综合小儿尿动力学甚至小儿影像尿动力学检查结果,对小儿NBSD进行分类。依据患儿膀胱括约肌功能障碍类型进行针对性的治疗。同时无论有无泌尿系症状,尿动力学检查结果是否正常,都应对小儿NBSD长期进行神经系统评估和尿动力学监测,准确了解患儿膀胱括约肌功能状态,才能有效防止膀胱输尿管反流(VUR)、反复的尿路感染(UTI)和上尿路损害。二、新生儿nbsd的神经手术治疗目前一致认为脊柱闭合障碍患儿在出生后24~48h内进行闭合是较为安全的。修复脊柱闭合障碍外科手术过去20多年变化不大。但自从十九世纪80年代以来胎儿外科有很大发展,已经可以在宫内进行一些严重的胎儿疾病如胎儿尿路梗阻等手术。如果MMC胎儿超声检测发现孕期第18周后出现胎儿肢体运动而出生前运动消失时,提示一方面胚胎多出现脊髓畸形,另一方面暴露于羊水和经开放神经管外溢脑脊液中的神经组织已受到损伤。为减轻神经损伤,人们在动物实验基础上,1994年首次成功进行了子宫内胎儿脊柱裂修补术,取得了很好的效果。宫内胎儿手术可以降低脑水肿程度和脑疝的发生,但是大量实际研究不能证明出生前闭合MMC可以改善和缓解下肢与尿路功能。目前胎儿神经手术疗效有待进一步的评估和探讨。Tarcan等对204例MMC新生儿中25例外科修复术后尿动力学检查正常患儿进行了平均长达9.1年的随访中发现,有32%患儿(8例)因脊柱内蛛网膜炎、纤维化和粘连导致继发性脊髓拴系综合征(tetheredcordsyndrome,TCS),表现为终丝增粗,圆锥低位固定,出现骶髓功能障碍,临床表现为大小便障碍和下肢功能异常。对该8例在发现TCS后3个月内进行了外科松解术,切断粘连的组织,松解脊髓。术后随访,25%患儿痊愈,75%改善或稳定,无一例出现恶化。该研究认为脊髓修补术后从开始发生神经损害到最终确诊继发性TCS是一个较短的时间过程,此时较少形成不可逆的神经损害;而多数学者报道继发性TCS预后较差,部分患儿外科松解后出现症状恶化,主要是因为松解术前已经发生不可逆的神经损害,提示早期诊断并及时纠正继发性TCS的重要性。这些研究也提示应充分认识到小儿NBSD的神经损害不是静止的而是随着患儿的生长和发育而呈进行性变化,无论闭合前后尿动力学检查是否正常,均需要长期(尤其是在脊髓修补术后开始的6年内)进行神经系统和尿动力学监测。尽早地发现可导致肾脏损害的高危尿动力学因素如高逼尿肌漏尿点压,逼尿肌外括约肌协同失调,低顺应性,神经源性逼尿肌功能过度活动等,早期进行个体化对症治疗,防止VUR和反复UTI,从而防止上尿路损害的发生。虽然初次TCS的神经症状损害可能是可逆的。但是再次TCS或迟发TCS的症状多为不可逆,且至今为止没有有效的方法阻止再次脊髓束缚。三、阴道职高生传统高校诊断模式随着联合监测膀胱内压、腹压、盆底肌电图、尿流率、影像学和动态尿动力学仪的出现,使得我们可以对NBSD患儿进行更准确的膀胱括约肌功能障碍诊断,尤其是可以更准确地了解膀胱充盈期逼尿肌稳定性和排尿期逼尿肌和尿道外括约肌之间协同性。这不仅有益于准确描述神经源性膀胱功能障碍类型而且有益于提高神经源性膀胱疗效,使得NBSD患儿可以按照具体特点进行个体化治疗,并为临床医生提供重要预后线索,有利随访研究。1.异常的神经源性尿肌功能ndoa(1)不同给药剂量对ndoa患儿的影响NDOA患儿主要表现为尿急、尿频和尿失禁。症状严重程度取决于逼尿肌无抑制收缩的频率和幅度,同时也与尿道功能状态有关。在尿动力学检查证实为中文DSD后,可先口服抗胆碱能药物Oxybutyninchloride或Trospiumchloride来抑制膀胱无抑制收缩,疗效显著;但副作用如口干、便秘和耐热性等使其应用受到限制。Youdim等对25例患儿应用Oxybutynin缓释剂治疗(14例为神经源性),发现治疗结果优于口服立即吸收的Oxybutynin,但仍有48%患儿出现副作用口干等。Tolterodine虽然与Oxybutynin有相似的膀胱选择性,但其对腺体的选择性要低于后者。对22个NDOA患儿应用Tolterodine治疗,发现效果类似于Oxybutynin,但副作用要显著少于后者。有学者对NDOA患儿采用直接膀胱内给Oxybutyninchloride,发现膀胱内直接给药时药物大部分被吸收,药物浓度高于口服给药,且代谢慢,排出延迟。每天0.3mg/kg剂量给药时有效率可达66%,增加剂量时可达87%,但会出现认知能力障碍等副作用。Lapointe等等发现膀胱灌注Lidocaine,56.8%(21/37)患儿DI数目减少,78%(34/48)患儿膀胱容量增加,平均增加66%,61.7%(29/47)患儿膀胱顺应性出现改善。Igawa等对成人NDOA患者采用膀胱内灌注Capsaicin阻断传导膀胱痛觉的无鞘C型神经纤维,调节排尿反射,治疗神经源性逼尿肌功能过度活动疗效显著,但灌注时会出现局部疼痛。Giannantoni等采用Resiniferatoxin(RTX)代替Capsaicin对NDOA患者进行膀胱灌注治疗时,发现灌注期刺激症状减小,无局部副作用,起效快。RTX药理作用是Capsaicin的1000倍,且不会导致神经去极化。在小儿类似研究较少,Seki等对1例不能忍受口服Oxybutynin副作用以及对膀胱内灌注Oxybutynin疗效不满意的9岁MMC患儿,进行了膀胱内灌注RTX治疗。结果显示低顺应性膀胱有很大改善,膀胱输尿管反流消失。提示膀胱内灌注RTX阻断感觉传入神经治疗NDOA患儿值得进一步探讨。逼尿肌注射Botulinum-Atoxin(BTX),可抑制胆碱能神经突触前膜释放乙酰胆碱囊泡,导致更持久的阻断神经传导。Schulte等对17例继发于脊膜膨出NDOA患儿在抗胆碱药物和CISC治疗失败后,采用逼尿肌散状注射BTX,临床效果显著。治疗前尽管应用大剂量抗胆碱药物,但全部患儿逼尿肌漏尿点压均超过40cmH2O。治疗后2~4周发现最大膀胱容量,逼尿肌顺应性和漏尿点压均有很大改善,并可逐渐降低抗胆碱能药物剂量,没有发现明显的副作用,但部分患儿需要重复注射治疗,其长期疗效有待探讨。(2)经皮神经调节治疗Bower等报道应用表面电极代替肛门塞电极对急迫性尿失禁患儿在家里进行经皮神经调节治疗,73%的患儿尿失禁可以改善,有近半数(7/15)达到完全控尿。但经皮神经调节治疗主要应用于神经系统正常的急迫性尿失禁患儿,在小儿NDOA类似研究较少。骶神经刺激(SNS)技术因恢复兴奋和抑制排尿控制系统之间正常关系,对尿潴留和急迫性尿失禁两种截然相反的排尿功能障碍疾病进行治疗。目前成人采用SNS技术单侧选择性刺激骶3神经根可增强尿道外括约肌的关闭能力和抑制逼尿肌无抑制收缩,改善膀胱储尿和排尿功能,有效率达50%。2.强调cic预防尿失禁的治疗手段SAPI患儿主要症状是尿失禁。漏尿程度取决于逼尿肌活动性和残存流出道阻力。如果伴有逼尿肌过度活动,则漏尿与不稳定逼尿肌收缩也有关,可导致功能性膀胱容量急剧减少。如果伴有逼尿肌无活动性则将会导致持续尿滴沥的充盈性尿失禁。SAPI患儿高压力VUR和反复UTI很少存在,短期内不会有对上尿路造成损害的风险。因为尿道阻力降低,任何逼尿肌收缩和膀胱内压增加都会导致漏尿,所以保持膀胱内低压尤为重要。括约肌无活动性并发逼尿肌无活动性的治疗原则为形成膀胱完全排空,主要靠间歇导尿(cleanintermittentcatheterization,CIC)。实践证明对于婴幼儿尤其是3~4个月的婴儿,将CIC技术教给患儿父母开始间歇导尿,是安全可行的,当有充足的膀胱容量时,仅CIC就可改善尿失禁,保护肾功能。随着技术进步,目前已生产出针对小儿摩擦力更小、管径更细的导尿管,但因价格昂贵主张仅在尿道过度紧张或狭窄时应用。通过耻骨上压迫排尿时会将膀胱颈移动,近端尿道弯曲而导致不能完全排空,所以Crede’s动作多不能满足临床要求。对通过CIC膀胱可完全排空,顺应性良好的患儿也可同时采用增加膀胱出口阻力手术改善尿失禁。如尿道内注射药物如胶原质、透明质酸、聚糖酐治疗尿失禁,近期有效但可增加逼尿肌漏尿点压,长期效果不理想;Nguyen等采用腹直肌筋膜悬吊术,而Colvert等采用肠黏膜下层悬吊术,通过增加腹压漏尿点压而不改变逼尿肌漏尿点压和膀胱顺应性治疗尿失禁,临床近期和远期均有较好的疗效。对335例MMC患儿进行膀胱内电刺激治疗,发现16%患儿有效,在有效的患儿中53%膀胱容量增加,25%逼尿肌压力降低。膀胱内电刺激治疗为运动刺激疗法,其疗效目前仍存在争议,需要进一步研究。对于诱发自主排尿,许多学者进行了大量的研究:在NBSD儿童,VanSavage等进行了腹直肌瓣包裹膀胱刺激研究,发现可增加膀胱内压,有效排空膀胱;采用SNS治疗骶神经功能正常的NBSD患儿也产生了很好的疗效,但仍不能完全建立自主排尿,且可以增加膀胱出口阻力。是否同时进行膀胱扩大术取决于是否有足够的膀胱容量。括约肌无活动性伴随逼尿肌过度活动患儿可首先进行药物治疗,例如抗胆碱能药物来消除不稳定收缩。如果效果不行可采用其他增加膀胱容量的方法,如对于低顺应性高逼尿肌压力NBSD患儿进行联合清洁间歇导尿(CIC)和膀胱扩大术治疗;而结肠浆膜肌膜层与膀胱黏膜层缝合的膀胱扩大术与标准的膀胱扩大术相比前者膀胱结石、代谢紊乱等并发症发病率少。Medel等研究发现膀胱扩大术前逼尿肌压是预测术后控尿状况最可靠指标。其他方法有联合进行外科手术增加膀胱出口阻力治疗低顺应性、小容量和低出口阻力膀胱。3.dsd患儿主要有cic和外肌问题在NBSD患儿中DSD表现为逼尿肌收缩同时伴有尿道和/或盆底横纹肌不随意收缩,可伴有尿流的中断。DSD在正常小儿中也可见到。然而在NBSD患儿中DSD表现更显著的活动,显著增加流出道阻力,出现排空障碍,引起排尿压增高和高压力的VUR。长期还可引起挛缩小容量低顺应性膀胱或逼尿肌失代偿出现残余尿量大容量膀胱。出现尿潴留后若没有实施CIC,将会导致反复UTI。高膀胱内压,VUR和UTI将给上尿路带来高压力和致病菌,导致肾损害。DSD患儿治疗多采用CIC。也可采用外括约肌切开术治疗,但可导致膀胱内压增高,反复的UTI和逼尿肌漏尿点压增高。成人还可采用支架,气囊扩张,但出现镶嵌和继发结构形成;对于难治性患者还可采用尿道内注射BTX或SNS手术,但对小儿类似研究较少。最近动物实验和初步人体研究发现Nitricoxide(NO)是调节尿道外括约肌重要的神经递质,可调节外括约肌的紧张性,有望成为治疗DSD的理想药物。有报道通过记录盆底肌肌电图和采用图像和声音信号形式指导患儿进行正确收缩和松弛盆底肌的生物反馈疗法治疗DSD效果显著。对77例DSD患儿进行生物反馈治疗,61%患儿尿动力学参数和排尿症状改善。但其中6例NBSD患儿中仅有1例改善。提示生物反馈疗法也为运动刺激疗法,多适用于非神经源性排尿功能障碍,而小儿NBSD因神经系统病变,疗效受到限制。4.尿激素水平检测nvur值得注意的是,伴随有VUR的NBSD患儿因高压反流直接造成肾脏损害,同时反流将病原菌带到肾脏组织,导致肾盂肾炎和肾脏瘢痕。现已经认为高膀胱内压力会使支持输尿管膀胱连接部的逼尿肌组织功能减弱,而该处逼尿肌组织对正常的抗反流机制尤为重要。很明显NBSD患儿的NVUR多继发于异常的尿动力学改变而非原发疾病。因此治疗应注重膀胱括约肌功能障碍而非反流自身。Haferkamp等在内镜下进行输尿管黏膜下注射胶原质治疗神经源性VUR,长期疗效差;而Simforoosh等对保守治疗失败后具有高压低顺应性膀胱的NBSD患儿仅进行膀胱扩大术,对NVUR未行处理,术后随访85.4%的患儿NVUR可完全消失。四、治疗新生儿和肾移植的治疗小儿NBSD终末阶段膀胱括约肌主要表现为无活动性,其主要死亡原因为上尿路损害导致的肾功能衰竭,仅MMC患儿出现肾功能损害就达30%~40%。其出现进行性肾功能衰竭的原因除了膀胱括约肌功能障碍引起的VUR外还包括反复的UTI和继发性肾结石。预防性应用抗生素对于防止发生UTI,避免诱发急性肾功能衰竭,阻止残存的肾单位进一步减少