高级外科学：器官移植外科进展完整版

器官移植外科进展器官移植是20世纪医学发展中最引人瞩目的成果之一

截至2016年底，全世界已有250余万人接受了各种不同类型的器官移植器官移植的概念和类型

器官移植的发展历程器官移植发展的瓶颈与应对策略前景展望4123器官移植外科进展器官移植--概念

移植（transplantation)

将人体的某一部分，以手术或其他方法移置于自身或另一个体的特定部位，而使其继续存活的方法。主要的器官移植包括：心脏、肺、肝脏、胰腺、小肠和肾脏等移植。供者（donor）---供给移植物的个体受者（recipient）---接受移植物的个体异体移植术(allografting)---移植物的供者和受者不属同一个体自体移植术(autografting)---供者和受者是同一个体器官移植--概念

根据供者与受者之间的遗传差异分为：

同质移植（syngeneictransplantation）遗传基因型完全相同，如同卵孪生或纯系动物之间的移植，术后不发生排斥反应

同种移植（allotransplatation）同种但遗传基因型不相同供受者间的移植，如临床大多数的移植，术后不可避免地会发生排斥反应

异种移植（xenotransplantation）不同物种间的移植，如猪的器官移植给人，术后不可避免地会发生剧烈的排斥反应器官移植--分类（遗传学差异）器官移植--分类（遗传学差异）根据移植物植入部位，可分为：原位移植术（orthotopictransplantation）即移植物植入到该器官原来的正常解剖部位，如心脏移植、肝移植，移植前需将受者原来的器官切除异位移植术（heterotopictransplantation）即移植物植入的部位与该器官原有解剖位置不同，如肾移植、胰腺移植等。一般情况下，异位移植术不必切除受者原来器官旁原位移植术（paratopictransplantation）即移植物植入到贴近受者同名器官的位置，不切除原来器官，如旁原位胰腺移植。

器官移植--分类（部位）器官移植--分类（原位移植）原位肝移植原位心脏移植器官移植--分类（原位移植）器官移植--分类（异位移植）旁原位胰腺移植并列式心脏移植器官移植--分类（旁原位移植）

如胚胎、新生儿、成人、尸体、活体供者、异种动物。尸体供者又分为：

有心跳的脑死亡尸体（DBD,donationafterbraindeath）

无心跳的尸体（DCD,donationaftercardiacdeath）

器官移植—移植物分类（来源）器官移植的概念和类型

器官移植的发展历程器官移植发展的瓶颈与应对策略前景展望4123器官移植外科进展器官移植最早的记载可以追溯到我国春秋战国时期，在《列子·汤问篇》中就有名医扁鹊为赵鲁二人互换心脏的记录，这是世界公认的人类对器官移植的最早设想。

公扈：志疆而气弱齐婴：志弱而气疆《列子》（B.C.500年）幻想阶段：器官移植--发展历程16世纪文艺复兴时期的版画记录了古阿拉伯两位传教者为一位大腿发生癌肿溃烂坏疽的居民切除下肢后，移植一位刚刚去世的黑人的下肢的传说。古阿拉伯（B.C.348年）幻想阶段：器官移植--发展历程实验研究阶段：1902年Ulman采用套接血管法施行肾移植

1905年法国Carrel血管吻合技术

1906年Jaboulay的异种移植

1933年乌克兰Vonoroy通过血清定型法首次完成同种人体间肾移植

1936年俄国人为尿毒症患者实施多例肾移植

1946年美国哈佛大学及丹麦、英国人开始同种肾移植，并提出移植失败是免疫反应的关系由于对免疫排斥反应缺乏认识，未采取任何措施，移植物难以获得长期存活

器官移植--发展历程临床突破阶段：1954年Murray和Merril施行同卵双生兄弟间的肾移植成功，认识到同质移植和同种移植的免疫学差别1962年Murray施行同种尸体肾移植并实用硫唑嘌呤作为免疫抑制药，获得长期存活。Murray获1990年诺贝尔奖。器官移植--发展历程RichardRonaldMurray1954年12月23日供者：RonaldHerrick受者：RichardHerrick孪生兄弟PeterBentBrighamHospitalJosephMurray1990年获诺贝尔医学奖首例同卵双生兄弟肾移植成功临床发展阶段：1960年代后陆续开展人类各种同种器官移植1963Starzl（美国）全肝原位移植1963Hardy（美国）肺移植1964Detterling（美国）小肠移植1966Kelly（美国）胰移植1966Lillehei（美国）胰肾联合移植1967Barnard（南非）心原位移植1980Lacy,Kostianovsky（美国）胰岛移植1981Reitz（美国）心肺联合移植1983Williams,Starzl（美国）腹部多器官移植1954Merril(美国）活体肾移植1988Raia(巴西）活体肝移植器官移植--发展历程Murray-1954全球肾移植每年：3万例次累计：84.3万例次最长存活：活体亲属供肾超过46年，活体非亲属供肾超过37年，尸体供肾超过40年器官移植开展情况1963-Starzl全球肝移植每年：1万余例累计：18.6万余例次最长存活：超过39年器官移植开展情况1967--Barnard全球心脏移植每年：3千余例次累计：9万余例次最长存活：超过30年器官移植开展情况1966—Lillehei全球胰腺及胰肾联合移植胰肾联合移植单纯胰移植

——————————————————每年：1000余例400余例累计：2.4万例8000余例最长存活超过：27年25年移植肾移植胰器官移植开展情况器官移植开展情况美国UNOS统计美国器官移植数量（截至2012年）尸体供体活体供体合计肝脏1149074780119687肾脏217669116716334385心脏54478054478肺脏2486825225120心肺联合112001120胰肾联合190874719134小肠2231392270总计

563594注：数据来自/①血管吻合技术

(1912诺贝尔奖）②短期低温保存

Collins(1969)

细胞内液低温保存肾24小时③免疫抑制药物

1961年硫唑嘌呤；1963年泼尼松(类固醇类药物的代表)；1966年抗淋巴细胞球蛋白（ALG）；1972年环孢素A1968，美国脑死亡哈佛标准:①循环和呼吸不可逆丧失；②包括脑干在内的整个脑功能不可逆的丧失。1902-AlexisCarrel器官移植--三大关键技术

我国器官移植事业起步偏晚，但在广大医务工作者和社会各界的共同努力下，仅仅经过20余年的发展，已取得了前所未有的骄人成绩，我国已成为仅次于美国的器官移植大国，每年有成千上万名患者由此获得了新生。中国器官移植1960年吴阶平首例尸体肾移植1972年梅骅（中山）首例亲属活体肾移植1977年首例尸体肝移植上海林言箴（瑞金）武汉夏穗生（同济）1978年上海张世泽（瑞金）心脏移植1979年北京辛育龄肺移植1982年武汉夏穗生（同济）胰腺移植1989年武汉陈实（同济）胰肾联合移植1995年武汉周平（同济）腹部多器官移植中国器官移植发展历程中国器官移植数量（截至2012年）尸体供体活体供体合计肝脏21,887168423,571肾脏45,44810,15555,603心脏7650765肺脏<3000<300心肺联合<100<10胰肾联合63063小肠<100<10<100总计<66,809<11,726<78,525注：数据来自中国各器官移植注册系统器官移植开展情况--中国1978年开展肾移植工作，国内最早开展肾移植的单位之一1996年开展肝移植工作，国内第一例儿童肝移植，保持国内肝移植最长存活记录（22年）长征医院器官移植工作

2003年全军第一个器官移植研究所2007年上海市肾移植质控中心2014年上海市人体器官获取组织管理中心截至2014年底，累计完成肾脏移植4800余例次肝脏移植1500余例次总例次名列全军第一、全国前五长征医院器官移植工作

上海长征医院器官移植中心临床肝移植工作开展于1996年5月22日，当年的患儿现已大学毕业参加工作，保持着国内肝移植术后最长存活记录（22年）。至2017年，我中心共施行1500余例次肝移植，总例数和术后生存率均居全国前列。

我中心器官移植工作军队医疗成果一等奖（2006）重肝救治我中心器官移植优势技术及成果肝移植手术技术平台活体及婴幼儿供肾儿童肾移植器官灌注保存心/脑死亡器官捐献个体化免疫抑制方案412356上海医学科技二等奖（2012）军队医疗成果二等奖（2013）军队医疗成果二等奖（2010）国家发明专利2项（2007/2014）国内首例脑死亡器官移植（2001）上海市首例心死亡器官捐献（2012）军队医疗成果二等奖（2013）SCI：50篇单篇最高IF10.4论著：9部器官切取和灌洗原则：

(1)

迅速变热缺血为冷缺血

(2)尽量减少移植器官的机械损伤和重要结构

的破坏移植器官的获取和保存移植器官的获取和保存器官保存原则：

(1)低温保存

(2)选择合适的保存液，预防细胞肿胀

(3)尽可能延缓缺血再灌注损伤

保存方法：单纯低温保存法

移植器官的获取和保存器官保存液的种类Collins（1969）UW液（1988）HTK液（1991）Celsior液（1994）HCA液（1996）历史发展肾移植手术步骤简单，花费少，失败后可以继续透析，或者多次肾移植。肾脏移植肝移植手术复杂，花费巨大，危重患者并发症率高。供体短缺是很大制约。肝脏移植CeaseddonorOLTAuxiliaryPartialLDLTSPLIT肝脏移植手术简单，手术后管理困难。供体保存条件苛刻，对缺血时间要求较高。花费巨大。频繁的心脏活检有时让病人不堪重负。心脏移植手术后并发症发生率高，手术相对复杂，供体获取手术要求高。临床效果比较理想。胰肾联合移植肝功能状态和全身情况能够耐受移植，不会对预后造成较差影响。患肝脏疾病且常规内、外科方法不能或难以治愈。不做移植生存率明显将下降，甚至在短期内死亡。肝移植手术适应证1良性终末期肝病肝炎后肝硬化酒精性肝硬化继发性胆汁淤积性肝硬化原发性胆汁淤积性肝硬化慢性进行性肝炎硬化性胆管炎急性或亚急性肝功能衰竭Budd-Chiari综合征初次肝移植失活严重的遍及两肝的肝内胆

管结石自身免疫性肝病2肿瘤性疾病巨大肝血管瘤多发肝腺瘤肝细胞性肝癌胆管细胞癌肝血管内皮癌平滑肌肉瘤继发性肝癌(原发肿瘤已

彻底根治，尤其是内

分泌肿瘤)先天性和代谢性疾病多囊肝先天性胆道闭塞肝豆状核变性（Wilson

病）肝内胆管囊状扩张症

（Caroli病）糖原累积综合征α1-抗胰蛋白酶缺乏症酪氨酸血症半乳糖血症3肝移植手术适应证长征医院肝移植构成6.4%18.4%28.3%46.9%肝硬化

重型肝炎

其它肝硬化合并肝癌肝移植手术适应证

经典式

背驮式

腔静脉成型

同种

部位

{

种系

{

异位

异种

全肝尸体大小

{

来源

{

半肝活体肝移植的种类经典式肝移植背驮式肝移植-1背驮式肝移植-2腔静脉成型肝移植成人活体肝移植解剖变异多、责任重大活体肝移植

首例儿童活体肝移植术前术后

首例劈裂式肝移植一肝二用儿童活体、劈裂式肝移植器官移植的概念和类型

器官移植的发展历程器官移植发展的瓶颈与应对策略前景展望4123器官移植外科进展发展瓶颈--供体短缺器官移植是治疗终末期脏器功能衰竭的唯一有效手段，随着移植技术的日臻完善和移植疗效的广泛认可，供受体比例失衡日益严重。美国英国中国供受体比1:41:31:30很多国家和地区，肾移植的平均等待时间超过5年美国卫生及公共服务部数据显示，平均每天有17人因无法等到供体死亡供体短缺--应对策略大力推动公民逝世后器官捐献（donationaftercitizens’death）----器官捐献率：欧洲、北美>30人/每百万人口；中国仅为2.9人/每百万人口加强器官维护，提高边缘性供体利用率组织工程学----诱导多能干细胞（iPS）、3D打印、人造器官异种移植辛卡迪亚人造心脏，在美国获批，只能在医院里使用，对81位患者的临床试验中，79％的人在人造心脏的支持下完全能活到接受心脏移植手术时，平均维持了79天，最长的甚至在心脏移植手术前活了400天。

1905年，Princeteau将兔肾切成片，移植于人肾的包膜下，以治疗尿毒症，开了临床异种移植的先河。1964年，移植医学史称为异种移植年。Reemtsma、Hitchcock、Starzl先后施行猩猩、猴、狒狒对人的异种肾移植，共18例，达到4天至9个月的长期生存。Hardy施行一例猩猩对人的心脏移植，未成功。随着同种移植进入现代免疫治疗时期，异种移植进入低潮。1969年-1985年，仅有3例猩猩对人肝移植（Starzl）、2例狒狒对人（Barnard，1977；Bailey，1985）及1例猩猩对人（Barnard，1977）的心脏移植，结果均未获长期存活。1980年后环孢菌素A带来的同种移植的巨浪几乎将异种移植淹没。供体短缺--异种移植

但是有3点结论使研究者怀有信心：①非人类器官曾在人体内发挥过功能作用，并能维持一段时间；②Reemtsma证明异种排斥可以用抗同种移植排斥方法逆转；③有些异种移植患者可以长期生存（9个月），表明异种移植有可能完全成功。供体短缺--异种移植猪作为未来异种移植器官来源的优点脏器体积大小、解剖结构及生理功能与人类接近组织相容性抗原与人类具有较高的同源性易于饲养、繁殖，费用低廉携带的人畜共患疾病病原体较少且易于控制，肿瘤发生率低基因修饰和改造已成为可能（转基因猪、基因敲除猪）需要克服的问题异种移植发生的超急性排斥反应和其他类型的异种排斥反应跨物种病毒感染猪内生逆转录酶病毒（PERV)、HIV伦理学争议供体短缺--异种移植发展瓶颈--供体器官的保存时限延长供体器官的保存时限常温机械灌注技术：将供肝保存时间延长到20小时以上已进入临床初步应用阶段延长供体器官的保存时限-5℃过冷无冰核保存联合机械灌注：动物实验阶段将大鼠供肝保存时间延长至4天（常规保存时间3倍以上）发展瓶颈--排斥和感染的平衡不同器官的免疫原性存在差异：皮肤>小肠>肺脏>胰腺>心脏、肾脏>肝脏严重感染同严重排异一样会引发致命性后果，甚至更难处理应对策略器官特异性免疫功能评估与干预受者个体化免疫功能评估与治疗发展瓶颈--长期免疫抑制的副作用激素相关不良反应：消化道溃疡、骨质疏松、水钠潴留钙调磷酸酶抑制剂副作用：高血糖、高血脂、代谢综合征、多毛症、肾功能损害长期免疫功能抑制引起的新生肿瘤应对策略个体化免疫抑制方案：多药联合减轻单药副作用、无激素方案、根据受者免疫状态的免疫抑制剂用量最小化开发高效、安全的新型免疫抑制剂诱导免疫耐受免疫耐受(immunotolerance)：受者在不用免疫抑制剂的条件下，受者对供者抗原产生特异性免疫无应答，即受者淋巴细胞对供者特异性抗原失去免疫攻击能力，但保留对除移植物以外的病原体的免疫攻击能力----最理想和最终目标。几乎耐受(AlmostTolerance)：临床上观察到有些移植患者可以服用极小剂量免疫抑制剂或完全停用，看到了诱导临床耐受的希望.免疫耐受的诱导①免疫抑制剂仅使用极小剂量或手术后短期使用；②移植物长期维持稳定的功能；③对受者无明显毒副作用；④明显改善生活质量。临床：骨髓移植几乎每个病例都可以出现耐受

肝脏移植仅部分病人耐受

其他器官几乎没有耐受。凋亡细胞诱导树突状细胞与免疫耐受混合性嵌合诱导免疫耐受HLA-G的生物功能与免疫耐受T细胞亚群、细胞因子与免疫耐受阻断协同刺激通路诱导免疫耐受诱导免疫耐受的研究方向器官移植不仅是一部医学科学的艰辛探索史，也在不断挑战并改变着人类伦理、社会秩序和法律法规。移植相关的基因改造、克隆等主题充斥于科幻题材的作品之中。发展瓶颈--伦理与法规《美丽新世界》1932年《人兽杂交》2010年《别让我走》2010年1905年，跨越物种的异种移植1968年，美国脑死亡哈佛标准1984年，美国《国家器官移植法案》2007年，中国《人体器官移植条例》2008年，英国《人类受精与胚胎学法案》使多种杂交物种合法化2015年，中国全面禁止使用死刑犯供体器官发展瓶颈--伦理与法规器官移植的概念和类型

器官移植的发展历程器官移植发展的瓶颈与应对策略前景展望4123器官移植外科进展器官移植经历一个世纪的发展，结出了丰硕的果实，但仍然有大量悬而未决的问题，临床医学与免疫学、基因工程学、生物技术的结合将推动器官移植的热度在本世纪继续升高。前景展望器官移植外科是医学科学中空白领域最多的学科，任何瓶颈问题的突破都将是重大的科学发现。前景展望《新英格兰杂志》2015年7月刊----将供体体温降低2度将改善移植肾功能人生依旧精彩张（喜）希于1996年5月22日在上海长征医院实施肝脏移植手术，目前已经健康存活1