生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案

标题:生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案设备/系统编号:生物制品车间方案编号:STP-QA-YZ019版本号:08方案执行前同意注：签名表达已对方案的精确性、完整性和GMP的符合性进行了审核并符合有关规定，同时承诺及时安排对应的人力物力资源执行该方案。同意同意方案用于执行。制订职能头衔签名日期生产部生产一部生物制品车间主任审视职能头衔签名日期系统全部者生产一部经理质管部QA一部主任同意职能头衔签名日期质管部质管部经理验证委员会副总经理

目录办法执行前同意 21目的 42范畴 43编订根据 44. 部门职责 45. 验证内容 55.1 概述 55.1.1生产所用重要设备 55.1.2生产工艺和品种状况 55.1.3参加无菌灌装验证人员状况 65.2验证办法 65.3 再验证周期 86. 附录 91目的此验证方案的设计有助于证明采用此无菌灌装工艺生产出的产品符合成品质量原则，特别是无菌性的控制原则。无菌分装过程的验证是在人员进行有关培训及水系统、空调系统、消毒系统及清洗等验证合格基础上进行的。本次结合灌装生产技术指标和技术规定，拟定无菌灌装工艺的再验证内容。通过培养基无菌灌装实验考察无菌灌装过程中环境与否达成规定，人员操作与否规范，灌装工艺与否合理，为灌装产品的无菌确保提供根据。10月西林瓶生产线完毕改造后进行了初次验证，生物制品车间空调系统改造后进行了西林瓶生产线无菌灌装的再验证，、在设备持续正常运行一年后分别进行了再验证，本次验证为冻干粉针投产前的再验证。2范畴合用于生物制品车间西林瓶无菌灌装工艺的再验证。3根据3.1《药品生产质量管理规范》（修订）。3.2《药品生产验证指南》（）。4负责人4.1验证委员会4.1.1负责验证方案的审批。4.1.2负责验证的协调工作，以确保本验证方案规定项目的顺利实施。4.1.3负责验证数据及成果的审核。4.1.4验证报告的审批。4.1.5再验证周期确实认。4.2生产部4.2.1负责验证方案的起草。4.2.2负责验证方案的实施和设备的操作。4.2.3负责公用系统的操作及保养。4.3设备部4.3.1负责验证所需仪器、仪表、量具的校验。4.3.2负责设备的维修保养。4.3.3负责提供技术服务。4.4质管部4.4.1负责取样及对样品的检查，负责环境监测。4.4.2负责验证过程中的监控。4.4.3收集验证明验成果并对成果进行分析评价。4.4.4起草验证报告并报验证小组。5内容生物制品车间现在生产品种有2个，重组人干扰素α2b注射液和注射用重组人干扰素α2b，共用一条生产线，生产灌装工艺参数以下：重组人干扰素α2b注射液（小容量注射剂）注射用重组人干扰素α2b（冻干粉针剂）规格1ml：100万IU1ml：300万IU1ml：500万IU1ml：600万IU300万IU灌装体积1ml1ml1ml1ml1ml从上表能够看出，灌装工艺有2种，一种为小容量注射剂（全压塞），转轧盖；一种为冻干粉针剂（半加塞），转冻干机冻干后压塞，转轧盖。本次验证工艺为冻干粉针剂，因其全部产品均为1ml，因此选择灌装体积为1ml。5.1概述无菌分装过程的验证即培养基灌装实验，是在其它各系统如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统及清洗等验证合格基础上进行的。本方案实施时，其它配套系统均应正常运转。本次验证的无菌灌装人员列表以下：人员名称岗位人员名称岗位5.2验证办法5.2.1概述：模拟生产无菌灌装过程，无菌灌装除菌过滤后的胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB），半加塞，转冻干，轧盖。生产过程中应完全模拟真实生产过程，进行装量检查。持续灌装3次，每次正常灌装6000支，装量1ml/支，半加塞，灌装加塞后转移至冻干机中放置最少30小时压塞后轧盖。灌装完毕的培养基首先在20-25℃培养7天，然后在30-35℃培养7天，观察西林瓶内5.2.2公用介质的准备5.2.2.1纯化水A．评价办法：按《工艺用水管理制度》规定的频次和《水质检查原则操作规程》规定的检查办法对纯化水进行检测。B．原则：项目理化及微生物指标TOC电导率标准《中国药典》二部≤500ppb见《中国药典》5.2.2.2注射用水A．评价办法：按《工艺用水管理制度》规定的频次和《水质检查原则操作规程》规定的检查办法对纯化水进行检测。B．原则：项目理化、细菌内毒素及微生物指标TOC电导率原则《中国药典》二部≤500ppb见《中国药典》5.2.3无菌环境控制与监测5.2.3.1干净区沉降菌、浮游菌和悬浮粒子测试A．评价办法：生产前按《干净区沉降菌测试原则操作规程》、《干净区浮游菌测试原则操作规程》和《干净区悬浮粒子测试原则操作规程》对干净区的沉降菌、浮游菌和悬浮粒子进行测定，在生产过程中，在核心操作的全过程，涉及设备组装应对百级灌装区进行沉降菌的动态监测。在灌装前段、中段、后段对核心操作分辨装设备上方、理瓶机上方、冻干机门前上方进行动态悬浮粒子的监测。动态取样应避免对干净区造成不良影响。B．原则：

干净级别尘埃粒子数/立方米沉降菌菌落数（90mm）cfu/4小时浮游菌菌落数cfu/m3≥0.5微米≥5微米100级≤3，50001110000级≤350，000≤2，000501005.2.3.2操作间压差测定A.评价办法：生产前测定，将全部门关闭，观察安装在各个对应房间的压差计，统计，灌装间与相临房间有传输口的地方做气流流向测定以确保无菌状况。B.原则：相邻不同级别空间的静压差绝对值＞5Pa；干净区与室外的压差＞10Pa；灌装间应相对正压。5.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物测定5.2.4.1操作人员A.评价办法：对表面和操作人员的监测，应在核心操作完毕后进行。对百级灌装区的操作人员的手套、胸前、手臂等部位的微生物进行监测，手套为接触平皿，其它部位采用棉签擦拭法进行，取出事先准备好的浸泡在5ml灭菌注射用水中的无菌棉签，从左到右擦拭面积25cm2，然后将擦拭后的棉签放回原盛装容器中，振摇1min，吸取1ml浸出液于灭菌平皿中，将融化的营养琼脂培养基倒入培养皿中，混匀，水平放置，凝固后将培养皿倒置于30～35灌装间的每个人员涉及现场QA均取样，具体标记和统计被取样人、取样时间、取样部位。B.原则：手套全部检出菌数＜1个，操作者身上每个部位的两个平皿检出菌数之和＜1个。5.2.4.2操作间、设备表面A.评价办法：取出事先准备好的浸泡在5ml灭菌注射用水中的无菌棉签，从左到右擦拭操作间及设备表面，擦拭面积为25cm2，然后将擦拭后的棉签放回原盛装容器中，振摇1min，吸取1ml浸出液于灭菌平皿中，将融化的营养琼脂培养基倒入培养皿中，混匀，水平放置，凝固后将培养皿倒置于30～操作间四周墙壁各取1个点，两台旋转理瓶机和灌装机轨道表面、冻干机板层上各取2个点。B.原则：百级区域表面微生物＜1个/25cm2，即2个平皿检出菌数之和5.2.5原料和包装材料确认5.2.5.1西林瓶的灭菌效果检查A.评价办法：任取灭菌后的西林瓶40支，分为两份，20支/份，分别接种至硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基中，分别置30—35℃和20—2B.原则：应无菌生长。5.2.5.2胶塞的灭菌效果检查A．评价办法：任取灭菌后的胶塞40个，分为两份，20个/份，分别接种至硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基中，置30—35℃和20—25℃B.原则：应无菌生长。5.2.6培养基灌装实验5.2.6.1液体培养基阐明A.成分：胰蛋白胨大豆肉汤培养基。培养基的配制：取脱水胰蛋白胨大豆肉汤培养基，按阐明书上的配方配制，按正常生产过程无菌过滤。5.2.6.2模拟灌装实验按灌装原则操作规程进行灌装，模拟生产过程进行装量等检测。半加塞，装载入冻干机板层上，关闭冻干机前箱大门，放置最少30小时后在冻干机内压赛，取出轧盖。5.2.6.3合格原则将上述灌装后的培养基50％正放，50％倒放，先置20-25℃培养7天，接着在30-35℃培养7天，分别于第7天、第14天观察成果，灌装少于5000支时，不应检出污染品；灌装在5000至10000时：污染概率应为0％。有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装实验；25.2.7阳性对照和阴性对照的制备办法：灌装结束后，用灭菌后的试管从配制的除菌滤器后接取培养基，15ml/管，共装4支，分两组，每组两支，一组作为阳性，接种金黄葡萄球菌稀释菌液（100CFU/ml），接种量1.0ml，于30-35℃培养48小时，一组作为阴性，于30-35℃B.原则：24hr内阳性应有菌明显生长，阴性在14天内无菌生长。5.3再验证周期：1）培养基模拟实验的初始验证每班次需要持续进行3次合格实验。2）培养基模拟实验普通按生产工艺每班次六个月进行1次，每次最少一批。停产六个月后，再生产前，应进行再验证。3）设备、空调净化系统有重大变更后，应进行再验证。4）当产品的分装工艺及人员或影响产品质量的重要因素有重大变更后，应进行再验证。6．验证成果统计及成果评价，见附件。附件1液体灌装工艺验证成果及统计（1）附件2液体灌装工艺验证成果及统计（2）附件3液体灌装工艺验证成果及统计（3）附件4液体灌装工艺验证成果及统计（4）附件5液体灌装工艺验证成果及统计（5）附件6无菌灌装验证培养基配制生产统计附件7西林瓶无菌灌装验证生产统计附件1液体灌装工艺验证成果及统计（1）验证项目名称公用介质的准备第一次灌装实验项目原则成果统计人复核人日期1．纯化水应符合规定2．注射用水应符合规定第二次灌装1．纯化水应符合规定2．注射用水应符合规定第三次灌装1．纯化水应符合规定2．注射用水应符合规定备注：附件2液体灌装工艺验证成果及统计（2）第次验证项目名称生产环境试验内容实验项目原则成果统计人复核人日期1．生产前操作间悬浮粒子数100级：≥5μm：≤0个/m3；≥0.5μm：≤3500个/m3；10000级:≥0.5μm：≤350000个/m3；≥5μm：≤个/m3。2．生产前操作间沉降菌数100级:沉降菌1cfu/4小时10000级:沉降菌50cfu/4小时3．生产前操作间浮游菌平均数100级:浮游菌1cfu/m310000级:浮游菌100cfu/m3备注

附件3液体灌装工艺验证成果及统计（3）第次验证项目名称生产环境试验内容实验项目原则成果统计人复核人日期1．操作间的温度及相对湿度温度：18-26℃温度：湿度：2．操作间压差相邻不同级别空间的静压差绝对值＞5Pa；干净区与室外的压差＞10Pa。对万级走廊：人流对走廊：对轧盖：3．生产操作间动态悬浮粒子数100级：≥5μm：≤0个/m3；≥0.5μm：≤3500个/m3；4．灌装中操作间空气动态沉降菌（平均数）100级:沉降菌1cfu/4小时10000级:沉降菌50cfu/4小时5．操作间、设备、操作人员表面微生物计数100级区：百级区域表面微生物最大允许数1个/25cm2，即2个平皿检出菌数之和人员：手套全部检出菌数＜1个，操作者身上每个部位的两个平皿检出菌数之和＜1个6．操作间清洁、清场验证前后的清洁清场应符合工艺卫生规定。备注附件4液体灌装工艺验证成果及统计（4）验证项目名称包装材料（西林瓶、胶塞）无菌检查第一次灌装实验项目原则成果统计人复核人日期分装前胶塞无菌检查无菌生长分装前西林瓶无菌检查无菌生长第二次灌装分装前胶塞无菌检查无菌生长分装前西林瓶无菌检查无菌生长第三次灌装分装前胶塞无菌检查无菌生长分装前西林瓶无菌检查无菌生长备注：

附件5液体灌装工艺验证成果及统计（5）验证项目名称培养基灌装实验——阴阳性对照阳性对照灌装次数第一次灌装第二次灌装第三次灌装24小时培养成果原则24小时内模拟实验用培养基中所接种的微生物明显生长。结论统计人复核人日期阴性对照灌装次数第一次灌装第二次灌装第三次灌装14天培养成果原则培养14天无菌生长结论统计人复核人日期备注：

附件6液体灌装工艺验证成果及统计（6）培养基污染状况统计第一次灌装总支数培养地点培养温度培养温度7天观察成果观察时间：月日14天观察成果观察时间：月日污染支数：污染支数：污染率：污染率：观察人：观察人：结论第二次灌装总支数培养地点培养温度培养温度7天观察成果观察时间：月日14天观察成果观察时间：月日污染支数：污染支数：污染率：污染率：观察人：观察人：结论第三次灌装总支数培养地点培养温度培养温度7天观察成果观察时间：月日14天观察成果观察时间：月日污染支数：污染支数：污染率：污染率：观察人：观察人：结论成果评价及建议生产部：质管部：日期：附件7无菌灌装验证培养基配制生产统计产品名称培养基灌装实验生产地点生物制品车间配液间、稀配间产品批号批量（瓶）规格生产开始时间生产结束时间工序操作内容成果统计开工前检查1.确认生产指令的内容。2.有无清场合格证，与否在使用期内。3.确认设备性能完好，仪表有校验合格证，并在使用期内。4.检查水、电、气（汽）供应良好。符合规定（）符合规定（）符合规定（）符合规定（）时间：操作人：复核人：生产准备操作内容结果记录1.取容、量器具用4%NaOH浸泡过夜后用注射用水冲洗干净。不锈钢桶个；玻璃棒个；立瓶；量筒；烧杯；500ml盐水瓶个；硅胶管个；293滤器个；其它：。日期：操作人：复核人：2.物料确认名称生产厂家批号含量符合规定日期：操作人：复核人：操作内容结果记录3.不锈钢、玻璃器皿180℃不锈钢桶：灭菌起止时间：到灭菌温度：℃使用期至玻璃器皿：灭菌起止时间：到灭菌温度：℃使用期至4.滤器安装好0.2µm和0.45µm滤膜并进行完整性检测，起泡点压力应≥51psig。检测合格后，121℃湿热灭菌40min滤膜批号：起泡点压力psig符合规定（）灭菌起止时间：到灭菌温度：℃使用期至日期：操作人：