慢性肺曲菌病的诊断与治疗1

慢性肺曲霉病的诊断与治疗2015.PIMVersion1Onlyforacademicpromotion,Forbidanyeditionorcite四川大学华西医院呼吸科

范红宿主免疫状态与曲霉菌感染类型的内在关系11.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277曲霉病的发生频率曲霉病的发生频率侵袭曲霉病亚急性侵袭曲霉病慢性肺曲霉病单发曲霉球曲霉支气管炎变态反应性肺支气管曲霉病严重哮喘伴真菌过敏免疫功能肺结构破坏免疫亢进慢性肺曲霉病：CPA（ChronicPulmonaryAspergillosis）更多的是一种疾病的惰性方式表现，通常在具有肺部基础疾病的患者中发生。患者不处于免疫抑制或出于部分抑制状态下。PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona慢性肺曲霉菌病-疾病分类ChronicPulmonaryAspergillosis-subsets单发曲霉球Simple/singleAspergilloma曲霉肉芽肿病Aspergillusnodule(s)慢性空腔曲霉菌病/复杂曲霉球病ChronicCavitaryPulmonaryAspergillosis/ComplexAspergilloma(CCPA)慢性纤维化肺曲霉菌病ChronicFibrosingPulmonaryAspergillosis(CFPA)亚急性侵袭性/半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉菌病Subacuteinvasive(SIA)/Semi-Invasive/ChronicNecrotizingPulmonaryAspergillosis(CNPA)注：真菌球（曲霉球）可出现在以上除曲霉菌肉芽肿之外的任意一种情况中–fungalballs(aspergilloma)maybeseeninanyoftheseconditions,exceptAspergillusnodulePresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona慢性曲霉菌病临床表现分类ClinicalphenotypesofchronicAspergillussppdiseases单发曲霉球Single/simpleaspergilloma慢性坏死性/亚急性肺曲霉菌病Chronicnecrotizingpulmonaryaspergillosis(CNPA)orsubacuteInvasiveaspergillosis(SAI)慢性空腔性肺曲霉菌病Chroniccavitarypulmonaryaspergillosis(CCPA)慢性纤维化肺曲霉菌病Chronicfibrosingpulmonaryaspergillosis(CFPA)曲霉菌肉芽肿Aspergillusnodule(s)2015年CPA的描述1.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277慢性空腔性肺曲霉病（CCPA）1慢性纤维性肺曲霉病（CFPA）1慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）1在一些程度的免疫抑制下（如：AIDS，激素治疗，糖尿病，酒精中毒）可以表现为相对较快的症状进展（几周到几个月）随着时间更快的疾病演变患者缓慢的疾病演变，伴有单个或多个肺部空腔，通常是厚壁空腔。空腔内伴或不伴真菌球（曲霉球），患者同时伴发胸膜纤维化出现在无明显免疫抑制患者中在一些慢性空腔性肺曲霉病案例中，如患者未治疗会继发出现单侧广泛的肺纤维化。纤维化会随时间推移进展累及真个肺部。曲霉球（Aspergilloma）曲霉球是肺部空腔内真菌菌丝，纤维蛋白，粘膜和细胞碎片缠绕形成的原型组合物在>2cm的肺部空腔内罹患曲霉球的风险是15-20%如果有一个独立的空腔，患者可以诊断为点一曲霉球。曲霉球可以稳定的存在几个月，伴或不伴有轻微症状复杂曲霉球实际上就是慢性空腔性肺曲霉病，需要按后者进行患者管理。曲霉球最严重的合并症是可能危及生命的咳血曲霉结节（AspergillusNodule）曲霉结节通常通过CT扫描能够发现。在临床上由于其与恶性肿瘤相似，常作为伪肿瘤的表现。曲霉结节的诊断通常通过活检获得。如果病灶是惰性的，尚不明确它的治疗指证。更为恰当的是给予低剂量的CT随访单纯曲霉球Simple

Aspergilloma复杂曲霉球Simple

Aspergilloma慢性肺曲霉病类型和疾病演化1.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277慢性肺曲霉病的各种类型不是完全割裂的个体，一种类型随着时间段推移可以逐步演化成另一种。如，CCPA随着患者持续的免疫抑制可以逐步变化为亚急性肺曲霉病（SAIA）。亚急性曲霉病在抗真菌治疗下同样可以逐步演化成CCPA。12.DavidWDenningetal.CID.2003;37(Suppl3):s265-80已经存在的肺缺陷，伴有空洞曲霉暴露（反复或持续）曲霉空腔内定植广义的免疫抑制状态（如，糖尿病，AIDS，酒精中毒，糖皮质激素治疗）狭义的（基因）肺防御缺陷（如，甘露糖亲和蛋白多态性缺陷）免疫功能失调（如，Th2-诱导反应）物局部或广义缺陷结节或实变，伴或不伴空腔：侵袭性曲霉病（亚急性）或慢性坏死性肺曲霉病周围包含炎症和曲霉球的多发空腔：慢性空腔性肺曲霉病或复杂性曲霉球感染的治愈，或惰性表现，稳定的单发曲霉球：单纯曲霉球正常/轻微的纤维化反应严重的纤维化反应持续的空腔表现并伴有局部炎症广泛的胸膜/肺纤维化：慢性纤维化肺曲霉病Denning推荐的疾病类型和发病机理2慢性肺曲霉病常见的基础疾病55.N.L.Smith，etal.EurRespirJ.2011；37：865-872Smith等人5分析了126位慢性肺曲霉病患者的基础状态。发现许多患者在诊断为慢性肺曲霉病时表现为多个基础状态，平均每个案例都有1.8个基础疾病状态。结核分枝杆菌感染（15.3%）和非结核分枝杆菌感染（14.9%）为最常见的原发疾病。TB-CPA流行病学人群预估11.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277慢性肺曲霉病患者中既往有结核病史的百分比从15.3%（英国曼彻斯特）到93%（韩国）TB痰检测转阴后1年曲霉球的发生率为14%，4年后为22%，根据早前英国的研究显示抗结核治疗成功后1年患者曲霉沉淀素的阳性率为25%2011年Denning等人

6通过TB的发病率及TB-CPA发生率之间的关系测算了CPA的年发病率和5年发病率年肺结核发生案例12个月内肺结核死亡案例%伴空洞形成（7-35）%不伴空洞形成（65-93）%发生CPA’（12-22）%发生CPA（1-4）1年肺结核继发CPA总人数滚动年内死于CPA患者滚动年内CPA手术患者5年肺结核继发CPA的发病率6.David.WDenning，etal.BullWorldHealthOrgan2011;89：864-872TB-CPA流行病学人群预估（2）66.David.WDenning，etal.BullWorldHealthOrgan2011;89：864-872预估全球年TB继发CPA患者为37万人年结核病继发CPA人数/人预估中国年TB继发CPA患者人数约为6.7万人全球5年预计肺结核继发慢性肺曲霉病患者约为117万人，中国发病率处于中等约为16.2/100000人CPA和结核分枝杆菌感染的相似11.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277随着时间患者影像学的演变是缓慢的可能需要几年的之间，同时可能最初会与其他疾病状态相混淆如TB一个慢性肺曲霉病患者系列的X线胸片2001年1月2002年2月2003年4月2003年7月非结核分枝杆感染合并CPA33.DesaiSRetal.EurRadiol.2015Mar20.[Epubaheadofprint]在临床实践中，曲霉病和非结核分枝杆菌感染可能同时存在，同时合并感染常对应不良预后。慢性肺曲霉病通常不导致由于肺组织和肺容量丢失导致阴影。如图所示的是由于慢性肺曲霉病和非结核分枝杆菌导致合并感染导致的疾病进展。胸片显示双侧上叶肺容量的减少。在左上叶有不清晰的阴影，同时伴有均匀的胸膜增厚。血清曲霉沉淀素和曲霉特异性IgE升高，但没有结核分枝感染的临床证据。如图所示给予伊曲康唑口服治疗4个月后随访胸片显示左上肺阴影的进展右侧显示气液平。痰培养岸边分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌阳性。尽管给予抗结核治疗，患者仍然与15个月后死亡慢性肺曲霉病和结核分枝杆菌感染的鉴别困境33.ChrisKosmidisetal.Thorax.2013;70:270-277慢性肺曲霉病可能被低估为寄望TB治疗后的并发症，同时一些患者可能被误诊为结核病复发。这两种疾病的症状非常相似.ChrisKosmidis,MD,PhDConsultantinInfectiousDiseases,NationalAspergillosisCentreUniversityHospitalofSouthManchester5.Kimetal.CID.2015;16:1-9统计下的肺曲霉病与肺结核病的影像学相似的征象IPATBP值IPATBP值血管侵袭性气道侵袭性大结节（直径>=1cm）单发多发团块样实变单发多发单发多发梗死样实变晕轮征连串的小叶中央结节（<1cm）树丫征远端支气管实变磨玻璃影平缓的支气管壁增厚空腔内部低衰减灶IPATBP值坏死性病灶反晕征IPATBP值其他影像表现空气支气管造影肺不张门/纵隔淋巴结肿大胸腔积液心包积液陈旧结核痂局部典型病灶右上肺叶右中肺叶右下肺叶左下肺叶左上肺叶双侧弥漫渗出难以忽视TB之后的慢性肺曲霉病感染3.ChrisKosmidisetal.Thorax.2013;70:270-277世界范围内导致慢性肺曲霉病最常见的预测因素是既往有结核分枝杆菌（TB）感染3根据基于流行病学预测以慢性肺曲霉病为结局的TB患者总计达120万人通过CT留调显示有超过*30%的TB患者仍然会有陈旧性空腔，多耐药结核的比例会更高CPA患者既往有TB感染的比率从15.3%-93%患者成功抗结核治疗痰检测转阴后1年，25%患者曲霉沉淀素检测呈阳性=120万CPA患者ABPA-CPA流行病学人群预估

7.David.WDenning，etal.MedicalMycology.2013;51：361-370来自中国-伊朗-新西兰-沙特-南非的数据我们估计成年哮喘患者中ABPA的发病率约为2.5%（范围0.72%-3.5%)（区域性回顾）。ABPA患者肺空腔的发病率约为10%。据此模型预测，全球有480万ABPA患者，同时其中有40万患者合并CPA按中等发病率估计，全球有480万ABPA患者，东-南亚哮喘患者ABPA的发病率为0.7%-3.5%，其中CPA的发病率为7%-20%ABPA-CPA患者人数/千人预估中国5年ABPA-CPA的发病率约为4.1万人（ABPA中等发病率的10%估计）预估各国5年ABPA-CPA的发病率（ABPA中等发病率的10%估计）+++结节病-CPA8流行病学人群预估

6.David.WDenning，etal.EurRespirJ2013;41：621-626Denning等人8在欧洲呼吸病杂志上根据流行病数据预估全球年新增结节并发病率为34万人，累计发病率约为123万人。在3-12%的结节病案例中合并CPA，用6%的频率我们预估全球目前有7.1万结节病合并慢性肺曲霉病的患者结节并发病率人/100000人2.1人/100000人441结节病-CPA年新增患者人数/人根据2005年全球人口统计，按结节病合并CPA发病率6%计算，每年中国年新增发病率为441人慢性肺曲霉病的临床特点33.DesaiSRetal.EurRadiol.2015Mar20.[Epubaheadofprint]临床特点年龄性别症状既往病史因素合并肺疾病免疫状态血/无菌体液检查

炎症标志物

曲霉特异性IgG

总IgE和曲霉特异性IgE影像学表现（胸片和CT）

实变

空腔

胸膜增厚

肺容量减少40-80岁男性>女性体重减轻，咳嗽增多伴或不伴咳血，呼吸困难并低烧（>3个月）COPD，糖尿病，囊性纤维化，激素治疗，结缔组织病，酒精中毒低BMI并伴肿瘤分枝杆菌感染（尤其是非结核分枝杆菌感染）轻度抑制，r-干扰素基因多态性

升高

升高

升高

通常为上肺叶

单个或多个（薄壁或后壁）空腔伴或不伴腔内物质

进行性（非双侧：可以自愈或治愈）

进行性-可能是显著的进行性或新发胸膜增厚是慢性肺曲霉病的重要影响提示Denning等人2在CID（2003）发表了对18位免疫抑制版慢性肺曲霉病的患者的分析，显著的胸膜增厚出现在6个伴有曲霉球患者中的3人，这一特点同样发生在其他没有显著空腔内容物的患者中2.DavidWDenningetal.CID.2003;37(Suppl3):s265-803.DesaiSRetal.EurRadiol.2015Mar20.[Epubaheadofprint]Denning等人9在CMI（2001）上发表的研究显示胸片上胸膜增厚的发生可以早于明显的曲霉球发生这一信息提示3：在上肺叶实变活空腔病灶患者中新发的或进行性的胸膜增厚，需要警示影像科医师慢性肺曲霉病的诊断，无论空腔内是否有内容物如图所示的是由于慢性肺曲霉病导致的胸膜增厚。左图：胸片显示慢性的气道梗阻，没有其他显著的病变右图：5年后患者的胸片显示在右上叶临近胸膜的增厚并伴有模糊的实变（箭头所示）慢性坏死性肺曲霉病“胸膜增厚”的早期提示10.T.Franquetetal.EurRadiol.2000;10:722-7242000年西班牙学者Franquet等人10提出：通过空腔内曲霉球诊断半侵袭性肺曲霉病非常困难，空腔内容物的形成需要几个月甚至几年难以作为诊断的影像表现腔内曲霉的感染常伴随空腔壁的增厚和相连胸膜的增厚，胸膜增厚可能是先于空腔内可见改变的早期影像学表现。作者相信这个胸膜增厚与短暂的胸膜-肺实质过敏反应相关，在去除腔内内容物或控制感染后患者胸膜增厚是可逆的1989年1994年1994年1998年先前的胸片影像，双侧上肺由于小叶中央的肺气肿是透亮的，之前的结核没有残余病灶或继发的空腔先前的胸片影像，右上肺外带实变伴有双侧的胸膜增厚左图：大的纤维化区域边界清晰，是由肺叶后段和肺尖胸膜增厚和难以辨别的右上肺渗出导致的。在空腔下部的团块病灶同样被发现（箭头所指）右图：一个增强（软组织）CT显示上肺段双侧肺空洞环绕着圆形的胸膜增厚同时表现腔内曲霉球左图：4年后右上肺曲霉球不可见右侧胸膜增厚也自发转变为正常大小，左侧空腔内的曲霉球增大没有明显的胸膜改变右图：一个增强（软组织）CT显示右上肺空腔胸膜正常，左侧曲霉球空腔伴随胸膜增厚慢性肺曲霉病的CT影像学特点（1）1.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277曲霉球（Aspergilloma）1曲霉球是肺部空腔内真菌菌丝，纤维蛋白，粘膜和细胞碎片缠绕形成的原型组合物在>2cm的肺部空腔内罹患曲霉球的风险是15-20%在既往的研究中

通常在上肺叶-单发或多发空腔是最常见的表现。实变（通常伴空腔化）和胸膜增厚也是慢性肺曲霉病的重要CT表现。实变通常不累及整个肺叶，通常是段的病变3。复杂曲霉球Simple

Aspergilloma（慢性空腔性曲霉病）3A图显示：左上肺叶空腔内包含真菌碎片，通过斜裂之前相关的位置判断患者有轻微的肺容量减少B图显示：另一个患者冠状位CT重建显示左肺多发空腔伴实变的慢性肺曲霉病。同时右上肺也有一个曲霉球，右下肺的改变貌似是上肺叶迁延病灶3.DesaiSRetal.EurRadiol.2015Mar20.[Epubaheadofprint]慢性肺曲霉病的CT影像学特点（2）1.KosmidisC，etal.Thorax.2015；70：270-277慢性空腔性肺曲霉病（CCPA）1慢性纤维性肺曲霉病（CFPA）1慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）1如图所示是一个慢性坏死性肺曲霉病患者胸部扫描和CT影像学表现4影像学表现为结节，实变伴或不伴独立的薄壁空腔随着时间更快的疾病演变患者缓慢的疾病演变，伴有单个或多个肺部空腔，通常是厚壁空腔。空腔内伴或不伴真菌球（曲霉球），患者同时伴发胸膜纤维化出现在无明显免疫抑制患者中在一些慢性空腔性肺曲霉病案例中，如患者未治疗会继发出现单侧广泛的肺纤维化。纤维化会随时间推移进展累及真个肺部。4.TakashiKato，etal.Chest.2002；121：118-127曲霉结节（AspergillusNodule）曲霉结节通常通过CT扫描能够发现。在临床上由于其与恶性肿瘤相似，常作为伪肿瘤的表现。曲霉结节的诊断通常通过活检获得。如果病灶是惰性的，尚不明确它的治疗指证。更为恰当的是给予低剂量的CT随访慢性坏死性肺曲霉病病理科表现与影像表现得对照111.KeishiSugino，etal.Jpn.J.Infect.2008；61：450-4532008年日本学者Keishi

Sugino

在11JID上发表了3个慢性坏死型肺曲霉病的病理表现及对应影像资料。病理检查发现空腔由三层组成：坏死组织，肉芽肿和纤维化组织层A）纤支镜检查返现右上肺有一个50mm直径的空腔B）组织病理检查发现空腔有中心放射状3层组织组成：坏死组织，肉芽肿和纤维化组织层C）大量的菌丝出现在曲霉球和坏死组织内，有一些侵入血管病人1：67岁老年男性，肺结核病和HCV相关的肝硬化后遗症，咳嗽，咳血，头晕和呼吸困难于2001年10月入院胸片显示右上肺胸膜增厚CT显示一个被实变围绕的后壁空洞内半含一个20*18mm大小的真菌球CCPA和CNPA的影像学差异1212.田代隆良.MedMycol.2015；56J：J3-J132015年日本长崎大学医学院的田代隆良教授12在日本真菌杂志上发表了慢性坏死性肺曲霉的影像学和病理发现的研究，其纳入了12位CNPA和8位CCPA患者。比较了两者之间的影像学表现差异。诊断CNPA和CCPA患者中的影像学表现差异伴曲霉球空腔渗出不伴曲霉球空腔渗出伴曲霉球多发空洞伴曲霉球单发空洞不伴曲霉球多发空洞曲霉球伴空腔结节结节支气管炎并伴渗出*支气管炎并伴肺不张*管腔内曲霉球间质性肺病合并肺曲霉病患者的影像学表现13.FumioKurosaki，etal.InternMed.2014；53：1299-1306FumioKurosaki等人13在InternMed（2014）上发表了15例间质性肺病合并肺曲霉病患者流行病学，临床表现和影像学分析。其中14例为慢性肺曲霉病，1例为侵袭性肺曲霉病在3例诊断为CPA的患者中，日口服激素剂量较低7.5mg/d强的松；1例IPA患者的被给予的是大剂量糖皮质激素15位间质性病合并肺曲霉病患者的间质性肺病类型15位间质性病合并肺曲霉病患者的系统型疾病伴肺气肿间质性肺病合并肺曲霉病患者的影像学表现（2）肺气肿在9/15的患者中被发现，影像学发现上肺叶肺气肿和下肺叶的间质纤维化患者人次/人CT表现曲霉感染部位累及肺段患者人次/人13.FumioKurosaki，etal.InternMed.2014；53：1299-1306间质性肺病合并肺曲霉病患者的影像学表现（3）如图所示是一位70岁女性特发性肺纤维化患者伴肺气肿（CPFE）A）CT显示右上肺局部实变，胸膜增厚，多发空腔伴真菌球B）2年前患者CT显示上肺叶肺气肿，包含肺大泡，旁膈和小叶中央的改变，但没有发现局部实变，胸膜增厚，多发空腔伴真菌球如图所示是一位71岁男性特发性间质性肺纤维化（IPF）患者给予17.5mg强的松和90mg环磷酰胺每天，疗程>8个月A）右上肺蜂窝组织内曲霉球位于空腔内B）尸检显示肺实质侵袭坏死，和肺血管侵袭如图所示是一位72岁女性风湿性关节炎相关间质性肺病（RA-IP）口服5mg强的松/天>5年A）右下肺蜂窝组织内曲霉球位于空腔内B）4年前的CT并没有发现曲霉球和空腔13.FumioKurosaki，etal.InternMed.2014；53：1299-1306慢性肺曲霉菌病-诊断标准ChronicPulmonaryAspergillosis–Diagnosticcriteria需要满足以下条件：1.1CT影像学表现为肺部真菌球或胸腔内空腔，或支气管扩张CharacteristicCTappearanceofafungusballinapulmonaryorpleuralcavity,ordilatedbronchus,+1.2任何与曲霉菌感染相关的直接或间接的微生物证据AnydirectorindirectmicrobiologicalevidenceofAspergillusinfection(seebelow).,或：2.1影像学特征持续表现为慢性肺曲霉菌病（包括空腔，胸膜增厚，严重的纤维化或肉芽肿）Radiologicalfeaturesconsistentwithchronicpulmonaryaspergillosis(includingcavity(ies),pleuralthickening,extensivefibrosisornodule)+2.2患者的临床表现和影像学证据至少存在3个月以上时间[注意半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉病的疾病疗程相对CPA较短，可逐渐演化成慢性肺曲霉病]Clinicalorradiologicalevidenceofatleast3monthsdisease(sometimesinferred)[NoteshorterdurationsofdiseasemaybeseeninSIA/CNPA,whichbecomesCPAbecauseofitschronicity],+2.3获得与曲霉菌感染相关的组织病理或微生物证据或免疫学证据（如：肺活检中组织病理发现曲霉样菌丝或经皮肺穿刺培养阳性；肺泡灌洗液抗原强阳性；IgG抗体阳性/曲霉沉淀素阳性）呼吸道分泌物培养或PCR方法检测曲霉样性HistologicalormicrobiologicalorimmunologicevidenceofAspergillusinfection(e.g.histologicalevidenceofAspergillus-likehyphaeinlungbiopsyorAspergillusculturefromapercutaneouscavityaspiration;stronglypositiveBALantigen;positiveIgGantibody/precipitins).RespiratorytractcultureorPCRpositiveforAspergillusissupportive.排除：对于特定地区或游历该地区患者需要排除组织胞浆菌，球孢子菌和副球孢子菌感染；以及排除肺放线菌病。排除活动性细菌感染，包括分枝杆菌感染伴或不伴恶性肿瘤。分枝杆菌感染可能与真菌感染相似Exclusionofhistoplasmosis,coccidioidomycosisandparacoccidiodomycosisinendemicareasorthosewithpertinenttravelhistory;actinomycosis.Activebacterialinfection,includingmycobacterialinfectionand/ormalignancymayoccurconcurrently.MycobacterialinfectionsormalignancymaymimicCPA.PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona2014ESCMI