医学遗传学-群体

第八章群体遗传学(PopulationGenetics)研究群体遗传结构及其变化规律的科学，主要是运用数学的原理研究群体基因频率和基因型频率，探讨基因突变、选择、迁移等因素对群体遗传结构的影响因而导致群体基因频率变化的规律。遗传流行病学(geneticepidemiology):研究人类致病基因在群体中的分布及变化规律的科学，又称为医学群体遗传学。群体遗传学的概念(Populationgenetics)本章节内容群体遗传学的概念基因频率和基因型频率及计算遗传平衡定律影响群体遗传平衡的因素

—突变、选择、遗传漂变、隔离、迁移、近亲婚配近婚系数的计算遗传负荷第一节群体的遗传平衡群体(group)：同一物种生活在同一地区并能够相互交配，并产生具有生育能力后代的个体群。基因库(genepool)：一个群体所具有的全部遗传信息或基因；实际研究中，只能探讨某一对等位基因的情况——狭义基因库。孟德尔式群体(Mendelian

polulation)：具有有性生殖并共享同一基因库的个体群。一、基因频率和基因型频率基因频率（genefrequency）:群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。对于共显性和不完全显性表型调查→基因型频率→基因频率基因型频率（genotypefrequency）:群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。A%=-------=pAA+aAAAA+Aa+aaAA%=-----------=Dp+q=1D+H+R=1例如:在某地调查MN血型情况，共调查了747人其中：M型MN型N型233385129基因型：MMMNNNM基因：466385385258N基因：1494M=466+3851494=0.57N=1494385+258=0.43设:MMDMNHNNR基因型频率MpNq基因频率D、H、R、p、q之间的关系：p=D+1/2Hq=R+1/2H上题中D=233/747=0.312H=385/747=0.515R=129/747=0.173M:p=0.312+1/2×0.515=0.57N:q=0.173+1/2×0.515=0.43p+q=1D+H+R=1“Hardy-Weinberg定律”，1908年和1909年各自提出D.H.Hardy（美，数学家）W.Weinberg（德，医生）等位基因有显性、隐性之分，隐形基因在传代过程中是否会逐渐消失呢？二、遗传平衡定律二、遗传平衡定律※内容：

在一定条件下，群体的基因频率和基因型频率在世代传递过程中保持不变。※条件：（1）群体很大（2）随机婚配（3）没有自然选择（4）没有突变发生（5）没有大规模迁移一个100万人口的群体，考虑常染色体上的一对等位基因A和a，AA有60万人，aa有20万人，Aa有20万人，基因型AA、Aa和aa的频率分别为0.6、0.2和0.2。基因

A

的频率p＝D＋1/2H＝0.6＋0.2/2＝0.7基因

a

的频率q＝R＋1/2H＝0.2＋0.2/2＝0.3AA=0.49Aa=0.42aa=0.09随机婚配A=0.49+1/2×0.42=0.7a=0.09+1/2×0.42=0.3再随机婚配随机婚配一代后，群体就达到了平衡假定有一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，则：

p+q=1

二、遗传平衡定律(p+q)2=1p2+2pq+q2=1↓↓↓AAAaaa因此，当AA（D）：Aa(H)：aa(R)=p2：2pq：q2时，这样的群体处于平衡状态。PTC尝味能力(4080人)TT：1180人Tt：2053人tt：847人TT的频率：D＝1180/4080＝0.2892Tt的频率：H＝2053/4080＝0.5032tt的频率：R＝847/4080＝0.2076T的频率：p＝0.2892＋0.5032/2＝0.5408t的频率：q＝0.2076＋0.5032/2＝0.45921、遗传平衡的判断三、遗传平衡定律的应用X2检验：

P＞0.05

没有显著差异，是平衡群体1、遗传平衡的判断如果是平衡群体,则:D=p2=AAR=q2=aa1平衡1不平衡例1

AAAaaa

0.040.320.64平衡例2

AAAaaa

0.640.20.16不平衡判断下列群体是否达到遗传平衡√D+√R=√0.04+√0.64=1√D+√R=√0.64+√0.16=1

常染色体显性遗传病(AD)a基因频率q

＝

q2

A基因频率p

＝1－q

＝正常人的频率群体发病率：D＋H

＝p2

＋2pq

H＝2pq

≈2p

p＝½

H2、基因频率的计算（p2≈0，q≈1）例如：丹麦某地区软骨不全性侏儒发病率为1/10000,求基因频率？致病基因A的频率p=½H=½

×1/10000=0.00005所以正常基因a的频率q=1-p=1-0.00005=0.999952、基因频率的计算2、基因频率的计算隐性表型频率(发病率)＝隐性纯合体基因型频率隐性致病基因频率q

＝

q2

＝隐性表型频率＝发病率显性正常基因频率p

＝1－q

常染色体隐性遗传病(AR)2pqq2≈2qq2＝2q携带者频率患者频率=q很少，p近乎等于1例如:一个群体中白化病的发病率为1/20000，求致病基因频率；携带者频率？按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/20000a=q=√1/20000=0.007A=p=1-q=1-0.007=0.993Aa=2pq=2×0.993×0.007≈0.014≈1/70在这个群体中：致病基因a的频率为0.007，携带者的频率约为0.014。2、基因频率的计算

X连锁基因性别女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型频率p22pqq2pq1.

男性表型频率＝男性相应的基因型频率＝群体基因频率2.女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方2、基因频率的计算例如：男性红绿色盲的发病率是7%群体中基因频率：Xa=q=0.07；XA=p=0.93女性纯合显性XAXA=p2=0.932=0.8649女性携带者XAXa=2pq=2×0.93×0.07=0.1302女性患者XaXa=q2=0.072≈0.005

X连锁基因性别女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型频率p22pqq2pq1.

男性表型频率＝男性相应的基因型频率＝群体基因频率2.女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方3.XD中，男女发病比例为p/(p2＋2pq）=1/（p+2q)≈1/24.XR中，女性携带者与男性患者比例为2pq/q

=2q/q=25.XR中，男女发病比例为q/q2＝1/q2、基因频率的计算ABO血型受IA、IB、i三个复等位基因控制，其基因频率分别为：p、q、rp

＋q

＋

r

＝1(p

＋q

＋

r

)2

＝

p2＋2pq＋q2

＋

2pr＋r2

＋2qr

＝1

复等位基因的遗传平衡和基因频率2、基因频率的计算2pqr

2q2＋2qrp2＋2pr基因型频率IAIBiiIBIBIBiIAIAIAi基因型AB型(AB)O型(O)B型(B)A型(A)血型基因i的频率：r＝r

2＝O基因IA的频率：p＝1－(

q＋

r)＝1－(q

＋

r

)2＝1－

q2

＋

2qr＋r

2

＝1－

B

＋

O

基因IB的频率：q＝1－(p＋

r)＝1－

A

＋

O

复等位基因的遗传平衡和基因频率第二节影响群体遗传平衡的因素一、突变(Mutation)◆突变率(mutationrate)：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每一百万个基因中发生突变的基因个数来表示。

即n×10－6/(基因·代)(1)突变具有可逆性A

a正突变(u)回复突变(v)少数突变是有害的，例如，人类的由于基因突变导致的各种遗传病。(3)有的突变是中性的，称为中性突变，例如，人的苯硫脲(PTC)尝味，tt:味盲一、突变(Mutation)设一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，A突变为a的突变率为u，a突变为A的突变率为v。因此：每代中由A突变为a的数量=pu=（1－q）u由a突变为A的数量=qv当pu>qva的基因频率增加

pu<qvA的基因频率增加pu=qvA和a的基因频率保持不变,群体处于遗传平衡一、突变(Mutation)pu=qv(1-q)u=qvu-qu=qvu=qv+qu=q(u+v)q=u/(u+v)同理：p=v/(u+v)当pu=qvA和a的基因频率保持不变,群体处于遗传平衡一、突变(Mutation)例如：a基因的突变率是A基因的1.5倍，求平衡时，群体中的基因频率q=uu+1.5u=u2.5u=0.4p=1－0.4=0.6二、选择（一）适合度与选择系数

选择(selection)指由于基因型的差别而导致个体生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。◆适合度(fitness)：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用ｆ表示。一般用相对生育率(relativefertility)来衡量。◆选择系数(selectioncoefficient，S)

：是测量某一基因型个体在群体中不利于生存的程度的数值，也就是在选择作用下，降低的适合度。S＝1－f那么，软骨发育不全性侏儒的选择系数

S=1-f=1-0.20=0.80例如，根据在丹麦的一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。如以正常人的生育率为1，侏儒患者的相对生育率（f）则为：f=27/108÷582/457=0.20

（一）适合度与选择系数几种遗传病患者的适合度

遗传病适合度黑矇性痴呆0视网膜母细胞瘤0软骨发育不全0.2甲型血友病0.29遗传性舞蹈症男0.82女1.25镰状细胞贫血0镰状细胞贫血(携带者)疟疾区1.26（二）选择的作用与突变率的计算选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。选择压力(selectionpressure)：淘汰有害基因突变压力(mutationpressure)：补充有害基因☆AD显性基因突变率的计算若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，则每代中因选择而减少的A为Sp。实际上面临选择的是杂合子（H），因此：H=2pq≈2pp=H/2在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。

v=½SH淘汰基因=Sp=½SH例如：在丹麦的哥本哈根市，在某医院所生的94075个孩子中，有10个患软骨发育不全性侏儒症。本病的适合度是0.8，求该致病基因的突变率。=42.5

10-6/（基因·代）H=10/94075=0.0001063S=1－0.2=0.8v=S×1/2H=0.8

1/2

0.0001063☆AD显性基因突变率的计算若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，则每代中因选择而减少的A为Sp。实际上面临选择的是杂合子（H），因此：H=2pq≈2pp=H/2在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。

v=½SH☆AR隐性基因突变率的计算若罕见的有害隐性基因a的频率为q，选择系数为S，则每代中面临选择的是隐性纯合子（q2），因选择而减少的a为Sq2，因此：在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。u=Sq2

淘汰基因=Sp=½SH例如：苯丙酮尿症，群体的发病率为1/16500，选择系数是0.7，求致病基因的突变率。q2=1/16500=0.00006S=0.7u=Sq2=0.7×0.00006=42×10－6/（基因·代）☆XR连锁隐性基因突变率的计算若罕见的有害隐性基因Xa的频率为q，选择系数为S，女性纯合患者罕见，只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为q/3。每代中因选择而减少的Xa为1/3Sq，因此：在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。u=1/3Sq例如：血友病,男性发病率是0.00008,适合度0.29,求致病基因的突变率。u=1/3Sq=1/3×0.71×0.00008=19×10－6/（基因·代）☆XR连锁隐性基因突变率的计算若罕见的有害隐性基因Xa的频率为q，选择系数为S，女性纯合患者罕见，只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为q/3。每代中因选择而减少的Xa为1/3Sq，因此：在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。u=1/3Sq☆XD连锁显性基因突变率的计算

若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，男性半合子（p/3）和女性杂合子（2pq/3）面临选择。因q≈1，每代中因选择而减少的A为S（p/3+2p/3）=Sp，因此：在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。

v=Sp(三)选择压力的变化对遗传平衡的影响1、选择压力的增强由于选择压力加强，患者的f＝0，S＝1。群体中致病基因的频率在一代中即可降低为0，下一代的致病基因频率靠新的基因突变来维持，致病基因(A)的频率迅速降低。AD：由于群体中的致病基因大多存在于杂合子中，可持续向后代传递，隐性致病基因频率降低的速度可按下列公式计算：n＝1/qn－1/qAR：例：白化病致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)n=200-100=100代。如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半。因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。

XR：XD：与AD一样，一代就可使致病基因的频率降低为0。只有XaY受选择，女性XaXa个体不计。如果增强选择压力，患者的f=0，S=1，则每代中Xa基因的频率降低1/3。若A是致死的，其发病率完全由突变v来维持☆

AD2、选择压力的放松☆AR由于选择压力放松，患者的f＝1，S＝0。隐性致病基因频率的上升按下列公式计算：

n＝(qn－q)/u若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，即f=1;s=0，经过一代后发病率将增加1倍。例如，苯丙酮尿症的发病率约为1／10000，u=50×10-6／代,经多少代致病基因频率将会增高为１／５０？

ｎ＝（1/５0－1/100）/50×10-6／代=200代致病基因频率要经达200代才能增加1倍，这时的发病率比原来增高4倍，这种变化要经200代即5000年后才能达到，所以上升是很缓慢的。三、遗传漂变(RandomGeneticDrift)

随机遗传漂变(randomgeneticdrift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。----这种波动变化导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。

随机遗传漂变孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5随机遗传漂变01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30