伊曲康唑抗真菌药物的研究进展

伊曲康唑抗真菌药物的研究进展

伊曲康唑是一种广泛使用的三醇抗真菌药物。它具有良好的口服率、长期使用时间长、生物利用程度和高使用程度。它的作用机制是与真菌细胞色素p450相互作用，阻碍去除甲基环，并限制必要部分麦角固醇的生物合成。这会抑制真菌的生长，充分发挥其抗真菌作用。近几年来随着对其药理作用的研究,伊曲康唑临床应用范围趋于广泛,现就近10年伊曲康唑的临床应用及药效学等方面的研究予以综述。1化合物1,2,4-三唑-3-酮3-乙氧基甲基-1,3,4-二氧戊环-2-1-甲基丙基甲基]-2,4-三唑-3-酮3-乙酸乙酯-2,4-三唑-3-酮的合成伊曲康唑的化学名为顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,结构中含有3个手性碳原子,本品共有8种异构体,目前临床上使用的是结构中二氧戊烷环上4个顺式异构体的混合物。2伊曲康唑的抗菌活性体外试验发现伊曲康唑具有抗真菌作用,以两性霉素B和氟康唑作为对照,采用抗真菌药敏试验法测定伊曲康唑对曲霉和酵母菌的体外抗菌活性,发现伊曲康唑对烟曲霉、黄曲霉和构剿曲霉的最低抑菌浓度均低于对照药两性霉素B和氟康唑,而对白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌的最低抑菌浓度与两对照药相近,提示伊曲康唑对曲霉菌及酵母菌有较好的体外抗菌活性。王莉等采用角质层真菌计量生物学分析方法,于服药前、服药后1、4、7、10、14、21、28、35d制备皮肤角质层剥离条接种真菌进行培养,发现两种剂量(200mg,1次/d,共7d;200mg,2次/d,共7d)的伊曲康唑在人皮肤角质层对白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌均有明显的抗真菌活性,两种剂量对4种真菌的抗菌效果间差异无统计学意义。陈善娟等构建ICR小鼠白色念珠菌阴道炎模型,并应用地塞米松构建免疫抑制鼠模型,采用伊曲康唑灌服治疗,结果证明伊曲康唑治疗不同免疫状态(正常免疫、免疫抑制和免疫调节治疗状态下)的小鼠白念珠菌阴道炎均有显著疗效。另有报道应用伊曲康唑注射液20mg/kg静脉注射治疗播散性毛孢子菌病模型大鼠,发现大鼠存活率明显高于两性霉素B对照组,两组肝、脾组织真菌菌落计数和真菌负荷量比较差异均显著,提示伊曲康唑科有效控制播散性毛孢子病的发展,提高存活率。3伊曲康唑对全反式维甲酸药动学的影响伊曲康唑在人体口服应用,李惠云等测定了伊曲康唑在人体经时血浓度,计算其药代动力学参数,一次性口服伊曲康唑200mg时,伊曲康唑实验制剂和参比制剂的t1/2分别为(29.0±6.9)、(31.9±8.4)h;峰值时间分别为(4.8±0.4)、(4.9±0.4)h;最大浓度分别为(301.6±117.3)、(316.4±41.3)μg/L;而曲线下面积Roc0～120分别为(6088.64±1780.59)、(6077.71±1744.69)μg/(L·h),另外曲线下面积Roc0～∞分别为(6403.92±1782.97)、(6483.91±1713.40)μg/(L·h)。Yilmaz等研究了伊曲康唑对全反式维甲酸药动学的影响,发现单用全反式维甲酸及合用伊曲康唑时的药动学参数最大浓度分别为(113.83±62.65)、(281.91±75.40)μg/(L·h);峰值时间分别为(3.67±0.50)、(2.11±0.60)h;曲线下面积Roc0～∞分别为(374.9±179.5)、(675.5±221.6)μg/(L·h);平均滞留时间分别为(4.34±0.83)、(2.89±0.34)h;t1/2ke分别为(2.40±0.89)、(1.91±1.25)h,提示伊曲康唑可升高全反式维甲酸血药峰浓度及维持有效治疗浓度,是解决全反式维甲酸耐药的一种方法。另有报道伊曲康唑0.4～2.0mg/L剂量时对经CYP450同工酶1A2代谢的合用药物的药代动力学参数无明显影响,而对CYP450同工酶3A4的活性有抑制作用,直接影响经3A4代谢的合用药物的血药浓度、半衰期等药动学参数,为伊曲康唑合用药物提供理论依据。4伊曲康唑干扰检测关于伊曲康唑的检测方法,文献报道的多为高效液相色谱法,另外包括紫外分光光度法、液-质连用等方法也有使用。陈丽娟采用高效液相色谱法测定人血浆中伊曲康唑的浓度,血浆样品以正庚烷-异戊醇(92∶2)萃取,以乙腈-水(65∶35)为流动相,进行分析。白璐等将血浆样品加入1,2-二氯乙烷,离心取下层液体挥干,乙腈溶解,用紫外检测器直接检测伊曲康唑。有人建立了人血浆中伊曲康唑的液相色谱串联质谱法,采用乙腈、水、甲酸(80∶20∶0.2)为流动相,加入甲酸以提高离子化效率,避免离子抑制,采用电喷雾电离源同时用沉淀蛋白法处理血浆样品,实现了对人血浆中伊曲康唑含量的测定,并用于药代动力学研究,结果准确满意。阳利龙等将人血样用甲基叔丁基醚经液-液萃取后进样,采用高效液相色谱-电喷雾离子肼质谱联用的方法进行测定,样品处理时加入NaOH可提高甲基叔丁基醚提取伊曲康唑的回收率,分析结果发现高效液相色谱-电喷雾电离/质谱二级质谱选择反应监测方式监测人血浆中伊曲康唑干扰少、准确、精密。另有报道采用紫外分光光度计策动伊曲康唑注射液的含量,不需要进行分离而直接测定,检测波长为262nm,结果与高效液相色谱法测定结果比较,含量基本一致,方法快速准确,可作为伊曲康唑注射液含量测定的方法之一。5临床应用5.1药物疗效分析将633例真菌性阴道炎患者随机分为3组,其中223例口服伊曲康唑,210例口服伊曲康唑加局部用药,与对照组比较在治疗后7d和1个月的总有效率有显著性差异,而两组口服伊曲康唑疗效差异无显著性,疗效确切。以伊曲康唑联合复方莪术油栓治疗念珠菌性阴道炎,治疗组在治疗后第1周和第2周有效率均明显高于对照组,患者症状和体征均得到明显改善。应用伊曲康唑口服联合克霉唑外用治疗复发性念珠菌性阴道炎98例,疗效显著,有效率高达98.97%。有报道采用伊曲康唑治疗老年念珠菌性阴道炎40例取得满意疗效,总有效率显著优于对照组。以上所述说明伊曲康唑具有抑制和杀死真菌细胞的作用,对治疗真菌感染的阴道炎疗效好。5.2伊曲康唑与氟康唑的复发性工艺流程王晖应用伊曲康唑口服加外用酮康唑联合治疗糠秕孢子菌性毛囊炎疗效显著,有效率明显高于对照组,肠胃及皮肤无明显不良反应。一项双盲随机研究选择了85例复发性马拉色菌毛囊炎患者(平均年龄29.2岁),进行为期两周的伊曲康唑口服治疗,剂量为200mg/d,与氟康唑对照组比较治疗后的成本/效果比,两组分别为4.24和3.87,伊曲康唑的成本/效果比较佳。也有报道伊曲康唑口服加外用酮康唑治疗复发性马拉色菌毛囊炎,治疗组复发率为18.4%,与对照组比较明显降低。提示伊曲康唑可作为治疗毛囊炎的药物之一。5.3患者主要临床表现汤学荣应用伊曲康唑联合氟康唑治疗真菌性角膜溃疡,治疗2周,11例患者随访3个月,10例溃疡愈合,临床症状明显缓解。梁荣莉观察了本品治疗真菌性角膜溃疡的临床疗效,口服连用5d,26例患者角膜病灶均有不同程度愈合,病程缩短,角膜均遗留程度不等的白斑或云翳。也有报道本品治疗真菌性角膜溃疡17例,结果16例角膜溃疡愈合,前房积脓消失,角膜染色消失,疗效确切可靠。5.4伊曲康唑治疗花斑充l-4周临床疗效伊曲康唑口服治疗花斑癣疗效肯定,剂量为200mg/d,1次/d,连用1周,于治疗前及治疗后4周进行临床和实验室检查,结果30例患者临床总有效率达到98%,治疗过程未见严重不良反应,表明伊曲康唑治疗花斑癣安全有效,可作为治疗该病前景看好的一种药。5.5个化疗疗效比较李俊民等采用伊曲康唑冲击疗法治疗儿童头癣46例取得满意疗效,7d为1个疗程,口服5～7mg/(kg·d),2个和3个疗程后,总有效率分别为84.78%和97.83%,随访3个月无复发。另有报道伊曲康唑治疗儿童头癣病48例,采用氟康唑进行比较疗效,结果两组均取得良好疗效,组间比较差异无统计学意义,提示伊曲康唑治疗儿童头癣可取得与氟康唑相同的疗效,是理想的药物。5.6甲真菌病陈宗志应用伊曲康唑合并复方苯甲酸涂剂治疗甲真菌病72例,3个月后治愈率为90%,疗效较好。5.7其他另外伊曲康唑还可以治疗皮肤着色真菌病及侵袭性肺部真菌感染、恶性血液病系统性真菌感染、中枢神经系统真菌感染等。6伊曲康唑的药动学研究综上所述,伊曲康