一种抗前列腺癌雄激素生物合成药物抗前列腺癌药Abiraerone aceae

一种抗前列腺癌雄激素生物合成药物抗前列腺癌药Abiraeroneaceae

自50多年前以来，雄激素剥夺疗法一直被用作晚期胃癌的标准疗法。去势手术对多数患者起初有效,但最终会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),主要原因是前列腺癌的发生和发展与雄激素受体(AR)受到雄激素的持续刺激有关,而患者在接受去势手术后体内仍能合成雄激素——因为雄激素生物合成过程中的限速酶CYP17A1不仅存在于睾丸中,也存在于肾上腺及前列腺癌细胞中。一直以来,研究人员不断努力,试图寻找可持久抑制雄激素生物合成的疗法,以期能有效推迟CRPC的进展。抗真菌药酮康唑具有较弱的CYP17A1抑制活性,且曾被证实对前列腺癌有一定抗肿瘤作用,然而因在其有效治疗浓度下毒性较大,故其应用受到了限制。CougerBiotechnology公司(现已被强生公司收购)开发的Abiraterone醋酸盐(CB-7630)为一种口服有效的CYP17A1抑制剂,对CYP17A1抑制活性为酮康唑的10~30倍,且毒性较小。临床研究表明,本品可使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原(PSA)水平显著下降,且毒性在可接受的范围内。本品化学结构式:药理学研究Abiraterone对CYP17具有高亲和力及高选择性,表观抑制常数(Kiapp)低于1nmol·L-1。给WHT小鼠腹腔注射abiraterone醋酸盐(0.5mmol·kg-1,qd,共14天)后,体内循环睾酮降至未检出水平,血浆睾酮降至0.1nmol·L-1或更低,血浆中黄体生成素(LH)水平则升高了3~4倍;而一些对雄激素敏感的器官,如前列腺、精囊、肾和睾丸等的质量明显减少;但肾上腺质量未受影响,提示皮质酮生成未受抑制。酮康唑则可使肾上腺质量显著升高。相比于酮康唑对CYP17非选择性的微弱的抑制作用,abiraterone对CYP17的抑制作用是不可逆的,且活性强、选择性高。一项临床前研究结果显示,abiraterone能明显抑制CYP17中C17,20-裂解酶和17α-羟化酶的活性,IC50分别为2.9和4nmol·L-1,而酮康唑则分别为26和65nmol·L-1。药动学与代谢给WHT小鼠腹腔注射abiraterone醋酸盐(0.5mmol·kg-1)后,其在小鼠体内迅速发生脱乙酰反应。给药后6小时血浆中的脱乙酰物浓度达到最高值(高于1μmol·L-1),且可维持24小时的较高浓度(约0.3μmol·L-1),上述结果提示abiraterone具有持久的CYP17A1抑制活性。在一项有26名曾接受过抗雄激素药物(氟他胺或环丙孕酮)治疗的晚期前列腺癌患者参加的剂量递增的药动学研究中,受试者单次口服abiraterone醋酸盐(初始剂量为10mg,依次递增至30、100、200、500和800mg)。结果显示,本品剂量在100mg以下时,血浆中检测不到药物,睾酮水平亦无明显变化;本品在人体中的药动学参数存在较大个体差异,对于给定的给药剂量,不同受试者之间的血药浓度曲线下面积(AUC)最大可相差10倍,使得剂量-药动学参数关系的分析工作难度大大增加。本品平均血药峰浓度时间(tmax)为2.7h,半衰期(t1/2)为27.6h。即使剂量高至800mg·d-1也未见发生药物吸收饱和的迹象。安全性在一项由6名前列腺癌患者参加的开标记Ⅰ期临床研究中,受试者口服使用abiraterone醋酸盐(剂量为500mg·d-1,连续给药12天),结果,所有受试者均能较好耐受本品,未见出现肾上腺皮质功能减退症。治疗过程中可见轻度头痛、潮热、暂时性情绪变化,未见严重不良反应。一项在英国进行、由21名无化疗史的CRPC患者参加的剂量递增的Ⅰ期临床研究中,受试者口服使用abiraterone醋酸盐(剂量分别为250、500、750、1000和2000mg,qd,连续治疗28天)。结果显示,未见与治疗相关的3/4级毒性或剂量限制性毒性(DLT)。研究中出现的不良反应如高血压、低钾血及肢体水肿等主要是因为继发性盐皮质激素水平过高的缘故,这些症状可通过使用盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮来控制。需注意的是,在治疗时应尽可能避免给患者使用螺内酯,因为该药曾被报道可激活AR信号途径。研究中未见有受试者出现肾上腺皮质功能减退症。基于单独使用abiraterone醋酸盐可能出现盐皮质激素诱导的高血压和低钾血,故有人尝试将abiraterone醋酸盐与泼尼松联用,如在一项由33名化疗失败的CRPC患者参加的Ⅱ期研究中,受试者接受abiraterone(1000mg,qd)+泼尼松(5mg,bid)。结果,大多数不良反应的程度为1/2级,与治疗相关的高血压程度为3级。临床研究上述在英国进行的Ⅰ期临床研究也对abiraterone醋酸盐的临床疗效进行了评价,结果显示,66%的受试者PSA水平降低了30%甚至更多。给药前,受试者循环睾酮水平维持在行去势手术后的范围,给予上述各剂量的abiraterone醋酸盐后均迅速降至未检出水平。治疗过程中未见睾酮、雄甾烯二酮(AED)、脱氢表雄酮(DHEA)或硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平升高,也未见PSA水平升高或疾病进展,表明本品对CYP17具有持续、不可逆的抑制作用。此外,患者用药后出现症状缓解,11名治疗前需使用镇痛药的受试者中有8名在治疗后减少了镇痛药的药量或停用,7名治疗前乳酸脱氢酶水平较高的受试者中有5名在治疗后降低至正常水平,8名肿瘤大小可测量的病人中有5名依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)被评为部分缓解。另一项在美国进行的研究共有27名受试者参加,其中18名曾接受过酮康唑治疗,该研究评价了酮康唑治疗史对abiraterone醋酸盐疗效的影响。结果显示,14名(52%)受试者接受abiraterone醋酸盐后PSA水平下降了50%以上,有酮康唑治疗史的18名病人中有9名(50%)PSA水平下降50%以上;无酮康唑治疗史的9名病人中有5名(56%)对本品产生应答。3名曾因酮康唑毒性而停止治疗的病人中有2名在接受本品后PSA水平下降。15名曾使用过酮康唑且发生疾病进展的病人中有7名(47%)在接受本品后PSA水平下降。上述结果表明,酮康唑治疗史不会增加abiraterone醋酸盐的使用风险,该研究中大多数病人均对本品产生应答。此后,研究人员在58名曾接受多西紫杉醇化疗但失败的CRPC病人(31名无酮康唑治疗史,27名有酮康唑治疗史)中展开了abiraterone醋酸盐(1000mg,qd)+泼尼松(5mg,bid)治疗方案的Ⅱ期临床研究。结果显示,21名(36%)受试者在治疗后其PSA水平下降50%以上,其中包括无酮康唑治疗史的14名(45%)受试者和有酮康唑治疗史的7名(26%)受试者。PSA进展时间中位数为169天(95%置信区间为82~200天)。另一项在47名曾接受过多西紫杉醇治疗的CRPC患者中进行的Ⅱ期研究对口服abiraterone醋酸盐(1000mg,qd,28天为1个疗程)的疗效进行了评价。结果显示,24名(51%)给药后PSA水平下降50%以上,35名依据RECIST评分标准病情可评价的病人中,6名(17%)部分缓解,23名(66%)病情稳定。治疗持续时间中位数为167天(95%置信区间为130~201天),17名患者接受了大于6个疗程的治疗时间,8名病人的治疗时间为12个疗程或更久。一项由33名未曾接受化疗的CRPC病人参加的Ⅱ期临床研究对abiraterone醋酸盐(1000mg,qd)+泼尼松(5mg,bid)的联合治疗方案进行了评价。结果显示,在27名病情可评价的受试者中,24名(89%)受试者病情缓解(即PSA水平降低),其中23名(85%)PSA水平下降50%以上,治疗至12周时,21名(78%)受试者保持低PSA水平。此外,该治疗方案也可被较好地耐受。但该项研究数据被报道时,PSA进展时间中位数尚未获得。一项由54名无化疗史的CRPC患者参加的Ⅰ/Ⅱ期临床研究对abiraterone醋酸盐(1000mg,qd)的疗效进行了评价。研究人员公布了其中42名受试者参与完成的Ⅱ期扩展研究结果:28名(67%)病人PSA水平下降50%以上,且8名(19%)患者下降了90%以上。24名治疗前肿瘤大小可测量的病人中有9名(37.5%)病情部分缓解。PSA进展时间中位数为225天(95%置信区间为162~287天)。一项对上述所有54名受试者治疗结果的分析报告指出,治疗前DHEA、DHEAS、AED及雌二醇水平越高,则给予abiraterone醋酸盐后PSA下降50%以上的可能性就越大。一项有1195名患有转移性CRPC的受试者(曾接受过1或2种包括多西紫杉醇在内的化疗方案)参加的Ⅲ期临床研究已完成,相关结果现已在ESMO会议上公布。该项研究中,797名受试者接受abiraterone醋酸盐(1000mg,qd)+泼尼松(5mg,bid),398名接受安慰剂(1000mg,qd)+泼尼松(5mg,bid),主要考察指标为总生存期中位数,次级指标包括PSA进展时间、放射学检查显示无进展的生存期及PSA应答率。结果,abiraterone醋酸盐组和安慰剂组受试者的总生存期中位数分别为14.8和10.9个月(P<0.0001),风险比为0.65(95%置信区间为0.54~0.77);Abiraterone醋酸盐组和安慰剂组受试者的次级指标间