药品风险管理的技术分析

药品风险管理的技术分析

新药物上市之初，其安全性信息相对有限，这主要是由于临床研究的样本量有限、年龄、性别、民族、药物组合的限制以及药物的限制，使注册患者具有严格的要求。此外，由于使用条件的限制、相对较短的暴露周期、持续时间和统计分析等原因，给药人员的安全信息相对有限。一般药品的批准上市,是基于特定的适应症,发现其在上市前研究期内,对目标人群有正面的利益/风险评估结果;但是,并不是所有实际或潜在的风险都能被发现。作为一个整体,有可能亚组人群比目标人群有更大的风险。风险管理在药品的生命周期中是一个持续不断的重复过程,需反复评估药品的利益/风险比;不断研究在最小化风险的同时,发挥临床获益优势的具体手段;反复评估手段的有效性和利益/风险比;为使风险最小化,进一步提高利益/风险比,并作出恰当的调整。这4步贯穿药品整个生命周期,因此风险评估的结果会提示,申请人作出有关风险最小化的决定。以下就国外相关风险管理策略进行简要介绍。1o定义药物警戒的内涵该指南主要是关于上市申请时需呈交的安全性说明和药物警戒计划,并就这些方法进行说明。WHO定义药物警戒为“关于发现、评估、理解和防止不良事件或任何药物相关问题的科学和行为”。该指南适用范围为新化学实体、生物制品、疫苗、已上市药物的明显变更(如新剂型、新的给药途径、新的生物制品生产过程)以及上市药物拟增加新的适用人群、适应症、或出现新的严重安全性担忧。1.1缺失信息概述安全性说明是对已证实的药物风险、重要潜在风险和重要的缺失信息进行概述,它也可以反映潜在的风险人群和明显的安全性问题,以保证今后进一步研究;并有助于业界和管理机构确认任何特殊数据收集的必要性,便于构建药物警戒计划。1.2安全性信息登记非临床安全性说明包括:毒理研究(重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒和致癌性);一般药理(心血管包括QT间期延长、神经系统等);药物相互作用;其他毒性相关信息或数据。临床安全性说明包括:人体安全性数据集的局限性;上市前的未研究人群(如儿童、老龄人群、孕妇或哺乳期妇女、有相关疾病者如肝肾功能不全、不同临床试验研究中纳入患者病情程度不同、亚组人群和相关遗传多态性、不同人种或血统);不良事件(AEs)或不良反应(ADRs);已证实和潜在的相互作用,如“食物-药物”和“药物-药物”相互作用;流行病学;药理类别作用。1.3般的药物警戒方法intervizationmorarace药物警戒计划首先应基于安全性说明,其主要内容包括:①正发生的安全性问题概要。②日常药物警戒措施,如保证所有反映到企业的、可疑不良反应信息的系统和过程,以一个易得到的方式来进行收集和比较;加快不良反应报告和定期修订安全性报告;持续监测上市药物的安全性,包括信号检测、问题评价、标签修订以及和管理机构沟通;根据当地法规的其他要求。③安全性问题行动计划,如发现的安全性问题;建议的行动对象;建议行动的理由;申请人因安全性问题和建议的行为进行监测;评价和报告的重要事件。④完成行动摘要,包括重要事件。目前常用的药物警戒方法主要有以下几点:①被动监测(passivesurveillance),如自发报告(spontaneousreports)、案例系列(caseseries);②激发报告(stimulatedreporting);③主动监测(activesurveillance),如警戒位点(sentinelsites)、药物事件监测(drugeventmonitoring)、注册(registries);④比较性观察研究(comparativeobservationalstudies);⑤目标性临床研究(targetedclinicalinvestigations);⑥描述性研究(descriptivestudies),如疾病的自然病程(naturalhistoryofdisease)和药物利用研究(drugutilizationstudy)。2欧盟法上文创估计在欧盟背景下的应用,首先应提交药物警戒和禁忌学管理决策,mahs,和相关评欧盟定义风险管理体系是指一套药物警戒行为和干预措施,用于证实、标记、阻止或最小化药品的相关风险,并评估这些干预措施的有效性。欧盟现今已立法要求,上市授权申请人(marketingauthourisationapplicants,MAAs)和营销授权持有人(marketingauthourisationholders,MAHs)需向管理当局提交药物警戒说明和风险管理系统。风险管理系统的目的在于确保某个特定药品的目标人群,能够获益超过风险。2.1“全性说明”和“药物警戒计划”EU-RMP包括以下2个部分:第1部分主要是“安全性说明”和“药物警戒计划”;第2部分,则是“风险最小化措施的必要性评估”和“风险最小化计划”(如果有必要,需要其他非日常风险最小化措施的话)。2.2联动药物maa/mahEU-RMP可在药品生命周期的任何时间提交,如上市前或上市后。EU-RMP应提交的情况有以下几种:①一个新的上市申请,如含有新活性成分的药物、一个类似的生物制剂、一个经参比制剂证实的存在安全性担忧的非专利或复方药(ageneric/hybridmedicinalproduct)要求额外的风险最小化行动。②除非和管理当局达成一致,在获许上市中有明显改变的申请(如新剂量、新的给药途径、生物制品的新工艺、适应症的改变)不要求提交。③应管理当局的要求(上市前或上市后)。④在药物生命周期的某个时间,MAA/MAH主动要求证实药物的某个安全性担忧。在某些情况下,不属于以上范围的产品,通过集中程序寻求一个新的授权,则可能要求一个EU-RMP,包括:已知的活性物质、与参比制剂相比复方药品(hybridmedicinalproduct)有着不同风险时、文献申请、固定复方申请。2.3安全声明安全声明2.3.1其他毒性信息非临床安全性说明,有毒理研究(包括重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒、心脏毒性)、一般药理(心血管包括QT间期延长、神经系统等)、药物相互作用和其他毒性相关信息或数据。2.3.2人群和事件的概念临床安全性说明,包括以下几点:①人体安全性数据集的局限性(limitationsofthehumansafetydatabase)为评估人体安全性数据集的局限性,研究人群的规模大小,应采用患者数量和患者时间(患者-年、患者-月)来反映药物暴露量;而且应进行分层研究,如按人群年龄和性别,或按研究类型(随机对照试验、开放性临床试验、观察性研究)以及其他有关变量,如剂量、适应症和疗程。②上市前未研究人群(populationsnotstudiedinthepre-authorisationphase)应讨论那些上市前未曾研究或仅进行有限研究的人群,以下人群应考虑纳入(不应该被限制):儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、像肝肾功能不好的合并疾病者、在临床试验中不同研究纳入病情程度不同的患者、亚组人群和相关的遗传多态形、不同人种或族群血统的患者。③不良事件或不良反应应列出重要的已经证实的和潜在的风险,并进一步描述或评价;对于重要的确凿风险,应给出超出的绝对发生率和相对发生率。④已经证实的药物间相互作用或食物-药物相互作用。⑤流行病学应讨论发生率、患病率、死亡率和相关的合并疾病,并应根据年龄、性别、人种和/或族群血统进行分层考虑;同时还应讨论不同地区的流行病学差异。另外,一些重要的不良事件应进一步调查研究,评价药物适用人群的这些事件发生率非常有用,如背景发生率(backgroundincidencerates)。⑥药理类别作用(pharmacologcalclasseffects)。⑦其他要求。如某种潜在风险被认为是重要的潜在风险,那么需在风险最小化行动的必要性评估中,就降低或最小化这种潜在风险的措施进行讨论。如潜在的药物过量、潜在的传染性病原体传播、潜在的非法目的误用、潜在的非标签使用、潜在的非标签儿童使用。最后,安全性说明的摘要,应包括重要的已经证实和潜在风险,以及重要的缺失信息。2.4性的行动计划药物警戒计划主要有常规药物警戒、其他药物警戒行为和活动计划、关注安全性的行动计划。在药物警戒计划内,对于每个安全性担心的行动计划,应根据以下框架呈交并证明其恰当性,①关注的安全性;②建议行动的目的;③建议采取的行动;④建议行动的基本原理;⑤重要事件的评估和报告。2.5风险基础设施风险小对每一项安全性问题,MAA/MAH都应评价是否需要采取风险最小化行动。有些安全性问题,可能存在药物警戒性计划中的拟定行动中,予以充分说明;但对于其他特别是严重的风险,风险最小化是必须的。风险最小化措施可能局限于并确保存在的药品信息中,在标签或包装的使用注意事项中,出现适当的警示语也是常规风险最小化措施。鼓励MAA/MAH考虑潜在的医疗错误(如品名、药品特征、使用说明、给药途径和标签等)的可能性,如果药品上市后,由于服药错误导致一些不良反应凸增,申请人应在EU-RMP的更新中讨论这个问题,并提出减少服药错误的措施。2.6风险最小计划风险最小化是采用一系列措施减少某个不良反应发生的可能性或减轻其严重程度。风险最小化计划,主要用于减少个别安全性担心的风险,并应包括日常和其他风险最小化措施。计划应列出安全性担忧和为此制定的风险最小化措施。2.7第三,风险最小措施在一个特定的情况下,很难为应该使用哪种风险最小化措施提供精确的指南,因为每一项安全性问题都需要根据各自情况进行认真考虑。风险最小化措施需在所有阶段向专家恰当地咨询,同时也鼓励MAA/MAH在早期开始时,与主管当局就如何风险最小化进行讨论。准确及时地就暴露出的风险数据进行沟通是药物警戒的重要部分,风险沟通(riskcommunication)也是风险管理和风险最小化措施的一个重要步骤。患者和医疗人员都需要准确、良好地沟通信息,才能了解药物风险和相关的药品使用情况,这也才可以保证选择最合适的治疗。2.8经许可经营销售许可的限制和条件,也可以用作风险最小化措施之一。2.9信息对主要事件的影响出现以下情况时,应更新EU-RMP:当接收的新信息可能影响目前的安全性说明、药物警戒计划或风险最小化措施;60天内出现重要事件(药物警戒计划或风险最小化)或研究结果变得有效;管理当局的要求。3建立健全药品的风险管理机构,规范信息共享随着我国新注册管理办法的颁布实施,SFDA专门就《药品注册特殊审批管理规定(