桂枝茯苓胶囊干预药物流产的mea分析

桂枝茯苓胶囊干预药物流产的mea分析

药物流产是指使用药物绝殖是一种方法。它的优点是，该方法简单，不需要宫内操作，而是无创伤性干预。在药物的选择使用上,米非司酮与米索前列醇是目前临床常用药流方案,具有痛苦少、安全、简便、高效的优势,但流产后出现的阴道出血时间过长和出血量多是其不容忽视的副作用。所以,找寻能够改善药物流产预后的干预措施成为亟待解决的重要课题。国内研究者多采用中药辅助药物流产以探索更为安全、对机体损伤更少的综合疗法。其中桂枝茯苓胶囊是目前市面上较为常用的辅助干预药物。桂枝茯苓丸方来源于《金匮要略》“妇人妊娠病脉证并治”篇,仲景用其治疗妇人素有癥病,妊娠后漏下不止之证。方中桂枝、芍药通调血脉,丹皮、桃仁活血化瘀,茯苓渗湿利水,但仲景恐汤剂药力较猛久服伤正损胎,且癥积为有形实邪,不可急攻,当缓消以久图之,故改用丸剂,全方共奏温阳利水,活血化癥之功,为缓消癥积的代表方和常用方。今人将丸剂改为胶囊,基本药物成分剂量不变,且服药方便,计量准确。药理研究证实,桂枝茯苓胶囊具有活血化瘀、收缩子宫、抗炎镇痛等功效,临床研究应用证明有较好的临床疗效和广阔的运用前景。但是截至目前,国内外尚缺乏桂枝茯苓胶囊改善药物流产效果的系统评价。鉴此,本研究按照系统评价的方法,以确定桂枝茯苓胶囊改善药物流产的效果,为临床应用提理论依据和临床证据。1数据和方法1.1标准物质的包含1.1.1研究类型1.1.2研究主题患者的年龄、病例来源不限。有明确的妊娠试验(HCG)和B超检查以判断为正常的宫内妊娠,妊娠时间≤49d(7周)。1.1.3药品、试剂及标准试验组在西药常规药物流产的基础上,采用桂枝茯苓胶囊(生产厂家:江苏康缘药业股份有限公司;批准文号:国药准字Z10950005;剂量、给药次数及疗程不限)。对照组:在西药常规药物流产的基础上,使用安慰剂或不使用其他阳性干预措施。1.1.4结局指标1.2排除标准重复检出或发表的文献;试验组和对照组的干预措施同时使用其他阳性对照药物或非药物治疗。1.3文献检索及检索方式采用计算机检索,有中国生物医学文献数据库(CBM,1979—2013)、中国知网(CNKI,1979—2013)、维普数据库(VP,1989—2013)和万方数字化期刊群(WF,1998—2013),其中中国知网包括中国期刊文献数据库、重要会议全文数据库、硕博学位论文数据库。不能获取的全文,则辅以手工检索天津中医药大学图书馆过刊资料库。检索词为桂枝茯苓胶囊、药物流产等。所有检索均截至2013年5月30日。1.4评估方法1.4.1纳入试验的筛选两位评价者(高岑、薛晓焕)独立阅读文题和摘要,在排除明显不符合纳入标准的试验后,对可能符合纳入标准的试验阅读全文,以确定是否真正符合纳入标准。两位评价者交叉核对纳入试验的结果,对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第三位评价者(宋俊生)决定其是否纳入。1.4.2偏倚风险评估按照CochraneReviewHandbook5.1推荐使用的质量评价标准:偏倚风险评估工具,包括6个方面:(1)随机分配方法;(2)分配方案隐藏;(3)对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者采用盲法;(4)结果数据的完整性;(5)选择性报告研究结果;(6)其它偏倚来源。针对每一项研究结果,对上述6条作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。(1)(2)(5)是评估每一篇纳入研究的偏倚风险,其余3条则需针对每一篇纳入研究中的不同研究结果进行评估,强调同一研究中不同结果受偏倚影响程度不同。两位评价者交叉核对纳入试验的质量评价结果,对有分歧而难以确定则通过讨论或由第三位评价者协助解决。1.5统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1.4软件进行Meta分析。各研究间进行异质性检验,以P<0.1为检验水准,当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型;如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性的来源,如不存在临床或方法学异质性,则采用随机效应模型进行合并分析。连续变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD);分类变量采用相对危险度(RR),两者效应量均用95%CI表示,P≤0.05认为差异有统计学意义。如果研究间存在明显的临床异质性,只对其进行描述性分析。必要时,采用敏感性分析检验结果的稳定性。2结果2.1纳入研究文献的基本特征按检索策略和资料收集方法,共查到相关文献180篇,均为期刊论文。经阅读文题、摘要、全文后,对文献进行分析评价,最终纳入共21篇随机对照试验,共4502例患者。具体文献检索流程见图1。2.2研究特色见表1。2.2.1研究类型2.2.2妊娠试验及b超检查研究对象均为门诊或住院病例。所有试验均采用妊娠试验(HCG)和B超检查以判断为正常的宫内妊娠为诊断标准,且妊娠时间≤49d(7周)。2.2.3米索前药与维生素c西药使用如下:第一、二天服用米非司酮50mg,12h后服25mg。第3天空腹1次性服用米索前列醇600μg。试验组均为单纯药物治疗,2项试验对照组采用维生素C作为安慰剂,其余试验均为空白对照。疗程3~14d不等。详见表1。2.2.4试验方法11项试验[5、8-10、12、16、17-20、25]采用阴道出血时间;15项[5-6、10-13、16-18、20-25]试验采用完全流产率;15项试验[5-10、12、14-16、19、21-24]采用阴道出血量正常率(≤月经量);10项试验[8-9、11、13-14、17、20、23-25]采用阴道出血时间正常率(≤7d)。2.3纳入试验的基本特征大多数纳入试验质量不高,纳入的15项试验中,1项采用随机数表法,其余仅提及随机字样;1项试验采用盲法评价,但未说明施盲对象,其余均未采用任何一种盲法;所有纳入试验均交代了基线情况和可比性。具体各个试验的偏倚分析见插页图2、图3。2.4阴道出血时间见图4。共纳入11项试验[5、8-10、12、16-20、25],均计算治疗药物流产后阴道出血时间(单位:天)。桂枝茯苓胶囊对照空白组在阴道出血时间上有差异,加权均数差[WMD=-5.29,95%CI(-6.66,-3.91)],P<0.00001。2.5治疗药物产流率见图5。纳入15项试验[5-6、10-13、16-18、20-25],均计算治疗药物流产后完全流产率。桂枝茯苓胶囊对照空白组有差异,相对危险度[RR=1.10,95%CI(1.06,1.14)],P<0.00001。2.6阴道出血量正常率计算见图6。纳入15项试验[5-10、12、14-16、19、21-24],均计算治疗药物流产后阴道出血量正常率(≤月经量)。桂枝茯苓胶囊对照空白组有差异,相对危险度[RR=1.26,95%CI(1.12,1.41)],P<0.0001。2.7阴道出血时间正常率计算见图7。纳入10项试验[8-9、11、13-14、17、20、23-25],均计算治疗药物流产后阴道出血时间正常率(≤7天)。桂枝茯苓胶囊对照空白组有差异,相对危险度[RR=2.18,95%CI(1.76,2.71)],P<0.00001。2.8副作用3最佳剂量、剂量、给药时间和给药时间是未来临床研究的重点主要集中本系统评价共纳入21项随机对照试验,共有4502例患者。纳入试验均存在不同程度方法学缺陷。仅有一项试验描述随机分配序列的获取是通过随机数字表法,其余试验均未详细描述具体随机方案,其随机方法可能不充分;所有试验仅有2项采用了盲法,其余均未描述是否实施盲法;纳入试验均未描述分配隐藏,可能导致选择性偏倚。上述诸因素都是不利于试验偏倚控制的方面,因此,需要谨慎看待本评价结果。本研究纳入的所有试验,虽然均为使用桂枝茯苓胶囊,但在疗程上差别较大,从3d至14d不等,中药干预的切入时间也不尽相同。那么研究最佳的药量、药量配比和中药给药时间等就成为亟待解决的问题,希望临床和科研工作者对此进行进一步的研究。从临床角度来说,血清B-HCG下降情况的检测具有简便快捷的有点,而B超检查的结果也能从影像学上对药物流产效果做出判断,望后续临床研究将这两项数据纳入结果分析,以提高说服力。值得一提的是,本方在盲法的应用上值得探讨。中医药在临床应用上往往因为剂型多样,加减药物复杂等因素而难以控制质量,更难以实施盲法。而本方的一大亮点在于剂型固定,为胶囊剂,在药品质量上易于控制,安慰剂选择容易,对患者乃至医疗人员实施盲法均有相当便利条件,在此也是给本方今后的科研临床研究提供一个思路。本研究结果表明,桂枝茯苓胶囊能够改善药物流产的效果,如缩短出血时间、减少出血量、提高完全流产率等。希望有更高质量,方法学更加完备的多中心大样本的随机对照试验来进一步验证本方在改善药物流产效果的干预作用。随机对照试验(RCT),无论是否