电位滴定法测定药品含量能力验证计划的实施

电位滴定法测定药品含量能力验证计划的实施

区位滴注法是测定药物含量的首选方法之一。这是一种基于电极在定罪过程中改变电极电位的电气分析。影响电位滴定法检测结果的因素很多,如电极的选择、滴定液的标定、实验温度的控制等。为评价各实验室采用电位滴定法的技术水平和能力,促进各实验室提高检测技术和加强管理,根据中国合格评定国家认可委员会(ChinaNationalAccreditationServiceforConformityAssessment,CNAS)2008年度能力验证计划工作的安排,由本所负责实施了电位滴定法测定药品含量能力验证计划(编号T0382)。参加该计划的实验室共有75家,均报告了检测结果,现将结果进行统计处理,对可疑或不满意的检测结果进行技术分析,寻找原因,采取措施,以保证日常检验结果的准确、可靠。1号表1:号根据参加实验室提供的信息,汇总了各实验室所用的仪器的品牌、型号以及电极型号,见表1。本次能力验证计划的样品由本所制备和发放,采用“分割水平”设计,A样是未添加辅料的酮康唑(1)原料,B样是添加约5%(w/w)辅料的1原料,样品在发放前已进行了均匀性和稳定性检验,均符合能力验证样品的要求。2方法和结果2.1实验室检测结果的描述照中国药典2005年版二部“中1含量测定项下方法测定。本次能力验证计划采用稳健(Robust)统计技术处理检测结果,分别计算实验室间Z比分数(ZB)和实验室内Z比分数(ZW),以Z比分数衡量一个实验室的检测结果在一组结果中的相对离散程度。若∣Z∣≤2,结果满意;若2<∣Z∣<3,结果可疑;若∣Z∣≥3,为不满意结果或离群值。2.2统计结果参加本次能力验证计划的实验室共75家,其中有5家的结果可疑,7家的结果为不满意,各占总数的6.7%和9.3%。2.3实验室能力评估能力验证计划的结果通常还使用Z比分数序列图表示,该图不但能帮助组织者解释结果,对于参加者也非常有用,特别对那些带有离群值的参加者,能够看到所提交的结果与其他实验室结果的差异,从而对实验室能力进行评估。2.4实验室的系统偏差Youden双样品图能显著地表示出实验室的系统偏差。该图对结果的双变量分析有约95%置信概率椭圆的特性,并用虚线来标明每个样品的中位值。3技术分析和技术建议根据各参加实验室反馈的信息,从总体上对离群数据进行有限的技术分析。3.1液体限制的影响推荐的1含量测定方法是非水电位滴定法。该法所用的高氯酸滴定液(0.1mol/L)对实验结果有重要影响。3.1.1高氯酸滴定液的制备高氯酸滴定液的标定结果直接影响1含量测定结果的准确性。从原始记录上看,大部分实验室所用的高氯酸滴定液(0.1mol/L)均按照中国药典附录方法制备,并详细说明了制备和标化的过程。但有些实验室只提供了高氯酸滴定液(0.1mol/L)的校正因子,来源、制备及标化过程不明。3.1.2mol/l的浓度校正因子滴定液的浓度直接关系到消耗的滴定液体积。高氯酸滴定液(0.1mol/L)的浓度校正因子应在0.95～1.05之间。有些实验室没有严格按照这个要求执行,甚至有实验室使用的滴定液浓度校正因子低于0.9或高于1.2,很可能会对滴定结果产生较大的误差。3.1.3高氯酸滴定液的标定高氯酸滴定液浓度受温度变化影响较大。中国药典2005年版二部附录规定,若滴定供试品和标定高氯酸滴定液时的温差超过10℃,则应重新标定。若未超过10℃,可按公式校正。有些实验室未注意这些温度差别,可能会导致不满意结果。3.2测量电位及免疫电极的选择电位滴定法是依靠电位仪测得电极电位的急剧变化来指示滴定终点的,所以试验中采用的电位仪及所附的电极对结果有着决定性的影响。若是自动电位滴定,滴定参数的设置也相当重要。参加此次能力验证项目的实验室,大部分采用进口的全自动电位滴定仪。但有些实验室对仪器性能和电极的适用性没有深入了解,造成结果不满意。具体分析如下:3.2.1固定增量滴定法自动电位滴定仪参数的设置一般涉及3个方面:滴定模式、滴定增量及滴定终点的判断标准。滴定模式有动态滴定法和固定增量滴定法。动态滴定法是计算机软件根据滴定过程中电极电位的变化,动态地调节滴定增量和滴定速度;固定增量滴定法是在整个滴定过程中以固定的滴定增量和滴定速度进行的。对于可估计终点的滴定,如本次能力验证,应采用固定增量滴定法以期得到更准确的数据。此时滴定增量及滴定速度的选择应依据待测供试品酸碱反应的速度来决定。具体参数应在正式试验前进行预试验研究,可能有些实验室没有做这方面工作,导致实验结果偏差。3.2.2多电极系统试验参加本次能力验证的实验室采用的电极系统有三种:复合电极系统、单体指示电极+参比电极系统、单体指示电极+参比电极+辅助电极系统。总体来说,多电极系统抗干扰能力要强于复合电极系统。本次能力验证采用分割水平的样品,其中1份样品中加入了少量惰性成分,所以采用多电极系统结果可能更准确。另外,还应注意电极适用性。如梅特勒自动电位滴定仪在进行非水电位滴定时,应采用以饱和氯化锂/乙醇溶液作为电极液的DG-113SC电极,但有些实验室采用了使用饱和氯化钾溶液作为电极液的DG-115SC电极,该电极在非水电位滴定时易产生较大的液接电位,导致试验结果不满意。3.2.3滴定管体积测量自动电位滴定仪中用来定量的滴定管体积是否经过校准,也会直接影响测定结果的准确性。3.3空气环境因素的影响滴定增量、滴定速度会影响实验结果,应在正式试验前进行预试验。同时,由于手动电位滴定所需时间较长,供试品溶液会吸收空气中的水和二氧化碳,应考虑相关环境因素的影响。滴定管的体积是否经过校准,直接影响到测定结果的准确性。3.4干燥失重和含量测定本次发放的样品是以气相顶空进样小瓶压盖密闭分装,打开后,可能有引湿性,如果没有立即同时称样进行干燥失重和含量测定,也会导致误差。中国药典规定含量测定的称样量是0.2g,大多数实验室按照标准称量,也有少数实验室仅称取80mg,称样量减少会引起较大称量误差,同时消耗滴定液体积减少,也可能增大误差。3.5高氯酸滴定液的测量果,根据获得的信息对这7家实验室进一步进行原因分析,作者认为可能的主要因素为:(1)未注意滴定液浓度的准确性。本实验中使用的高氯酸滴定液的浓度受温度影响大,其配制与标定要求较高,几家实验室提供的原始记录中均无高氯酸滴定液的具体配制、标定记录,标定与样品测定不是同一天,温度存在差异,也没有考虑公式校正等,会对测定结果产生较大影响。(2)未选择适用的电极。实验室是否选择了适用的电极系统会直接影响滴定终点的判断。本实验为非水电位滴定,部分实验室选择了以饱和氯化钾溶液为电极液的参比电极,导致不满意结果。4能力验证过程由CNAS组织、本所负责实施的本次电位滴定法测定药品含量能力验证共有75家实验室参加,其中有70家是各地方药品检验所,其余5家为社会实验室。本次能力验证严格按照CNAS能力