顺-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1-甲基-1,3-二氧戊环-4-对甲苯磺酸酯的合成

顺-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1-甲基-1,3-二氧戊环-4-对甲苯磺酸酯的合成

酮康唑（kcz）是临床上首次口服氮丙烯酸酯（kcz）的抗真菌病。顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯(Ⅸ)是合成酮康唑的重要中间体,有关其合成方法改进的报道不多。因此,作者对其合成工艺进行了相应的研究。中间体Ⅸ的合成是从化合物Ⅱ开始,经七步合成得到目标产物。首先,化合物Ⅱ与甘油反应生成缩酮(Ⅲ),再经溴代和苯甲酰化得到化合物Ⅴ,通过异构体分离得到顺式体Ⅵ后再与咪唑发生N-烷基化反应,即可合成化合物Ⅶ,最后经水解和对甲苯磺酰化得到目标化合物(Ⅸ)。此合成路线原料丰富、路线简短,但反应时间长、操作复杂且收率较低,某些步骤的后处理工艺复杂、产品质量不稳定。针对以上问题,作者做了一些相应的改进。以间二氯苯为原料,经过傅-克酰基化反应得到化合物Ⅱ,化合物Ⅱ经甘油环合、溴代、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解、对甲苯磺酰化合成得到活性酯Ⅸ(图1),总收率为19.1%(文献15.3%),所得中间产物经1HNMR确证。1实验部分1.1hnmr检测熔点用毛细管法测定,温度计未经校正;1HNMR用VarianINOVA400型核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂,TMS为内标)。所用试剂为分析纯。1.2顺-2-2,4-二氯苯基-1,3-二氧戊环-4-甲基苯甲酸酯的合成1.2.12,4-二氯苯乙酮(Ⅱ)的制备在250ml三口烧瓶中,加入14.7g(0.1mol)间二氯苯和10.2g(0.224mol)无水三氯化铝,加热搅拌,慢慢滴加11.2g(0.11mol)醋酐,搅拌2.5h后停止反应。在冰浴冷却下,向反应瓶中加入碎冰,水解完全后用甲苯提取,甲苯层用水洗涤。减压回收甲苯,得浅棕色油状液体,固化得17g固体,乙醇重结晶得目标物,收率89%,mp33℃～34℃(文献的收率85%,mp35℃)。1.2.22-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇(Ⅳ)的制备于100ml三口烧瓶中,加入18.9g(0.1mol)化合物Ⅱ和甲苯,搅拌溶解后,依次加入11g(0.12mol)甘油、20ml正丁醇和0.6g对甲苯磺酸,加上分水器和冷凝管,加热回流8h,分水器侧管水位不再上升时,停止反应。反应液冷却后,向其中滴加19.2g(0.12mol)液溴,滴毕,保温搅拌2.5h,TLC检测反应完全后,减压浓缩,得糖浆状物。甲苯溶解,甲苯层用水洗涤,减压回收甲苯,得油状液体,直接用于下一步反应,收率为95%(文献的收率91%)。1.2.3顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基苯甲酸酯(Ⅵ)的合成在125ml的三口烧瓶中,依次加入31.1g(0.091mol)化合物Ⅳ和甲苯,搅拌溶解,加入10.1g三乙胺,用冰浴冷却,待内温降至5℃以下时,滴加14.05g苯甲酰氯,控制滴加速度,使内温恒定。滴毕,保温搅拌0.5h,抽滤,减压回收甲苯,得浅黄色油状液体。将油状液体转移至500ml圆底烧瓶中,控制内温30℃,机械搅拌下,向油状液体中倾入280ml无水甲醇,搅拌固化。抽滤得约22g浅黄色固体。用无水乙醇重结晶,得15.5g白色固体,即为顺式体Ⅵ,总收率为50%,mp118℃～119℃(文献的收率为50%,mp118.3℃)。1HNMR(CDCl3):δ3.87,4.08,4.42,4.58,7.27,7.42～7.48,7.55～7.65,8.05。1.2.4顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基苯甲酸酯硝酸盐(Ⅶ)的合成取干燥的125ml烧瓶,向其中分别加入8.4g(0.12mol)咪唑和5.8g(0.12mol)氢化钠,装上干燥管,再加入65ml无水DMF,常温搅拌10min。另取一干燥的250ml的三口烧瓶,加入44g化合物Ⅵ和无水DMF。将以上烧瓶中的液体转移至三口烧瓶中,加热回流4h,反应毕,倾入蒸馏水,用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤,向乙醚层逐滴加入5.1g65%硝酸,放置固化,抽滤得约26g固体,收率为58%,mp171℃～172℃(文献的收率为55%,mp172℃～174℃)。1.2.5顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇(Ⅷ)的合成将28g化合物Ⅶ、33%氢氧化钠溶液和100ml95%乙醇依次加入250ml的圆底烧瓶中,搅拌加热回流0.5h后,停止反应。减压蒸去溶剂,加200ml水稀释,用甲苯萃取,甲苯层用水洗涤。减压回收溶剂,得白色固体。干燥后,称重约18g,用无水乙醇重结晶,得17g白色固体,收率为96%,mp141℃～142℃(文献的收率为96%,mp143℃～145℃)。1.2.6顺-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基对甲苯磺酸酯(Ⅸ)的合成在250ml的三口烧瓶中,依次加入20g(0.06mol)化合物Ⅷ、6ml无水吡啶和60ml甲苯,搅拌溶解,冰浴冷却,待内温冷至5℃以下,慢慢滴加对甲苯磺酰氯的甲苯溶液(12.8g对甲苯磺酰氯溶于20ml甲苯中),保持内温。滴毕,室温下搅拌6h,过滤,滤液减压回收溶剂,得浅黄色固体,乙酸乙酯重结晶,得23.6g白色固体,收率为81%,mp100℃～102℃(文献的收率为75%,mp98℃～99℃)。1HNMR(CDCl3):δ2.43,3.49,3.54,3.73,4.19,4.38,6.81,7.39,7.73。2化合物的合成在顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯(Ⅸ)的合成中,化合物Ⅱ与甘油反应时,原方法用苯为溶剂,换成毒性较小的甲苯后,由于反应温度的升高,反应时间由文献报道的24h缩短到8h。化合物Ⅳ的苯甲酰化,选用价格相对便宜的三乙胺代替吡啶,不仅降低了成本,而且简化了后处理,反应收率与文献方法相当。通过考察