复方盐酸萘替芬乳膏的研制

复方盐酸萘替芬乳膏的研制

真菌性疾病通常采用外部药物治疗。咪唑和丙烯胺是近年来使用最广泛的新型、高效、低毒抗真菌药物。在临床应用和基础研究中发现,盐酸萘替芬和酮康唑联用具有协同抗真菌作用,不但对皮肤癣菌和酵母菌的疗效均优于2种药物单用,且对酮康唑及多种药物耐药的菌株同样有效。因此,笔者将2种药物合用制备成复方盐酸萘替芬乳膏,并以正交试验对其处方进行了筛选。1复方制剂的生物合成工艺由文献获知,盐酸萘替芬(唐山红星药业有限公司,批号001102含量991和酮康唑南京第二制药厂批号001001,含量:99.4%)可作用于真菌细胞膜的重要组成部分———麦角固醇生物合成的不同环节,故将二者合用制成复方制剂以更有效治疗真菌感染。通过系列药效学试验,确定盐酸萘替芬和酮康唑的最佳配比为8∶2,含量分别为1%、0.25%;乳膏剂可促进药物的透皮吸收,且其中O/W型乳剂涂展性好,易于清洗。另据文献报道,O/W型乳剂基质对酮康唑抑制真菌具有良好的促进作用。据此,笔者将本品制成O/W型乳膏。1.1不同乳化剂的稳定性盐酸萘替芬为阳离子型药物,呈酸性,在复方制剂中用量较大,易使乳剂成品变稀、变软,甚至分层,影响成品的稳定性,故选择稳定性较强、不易被酸解破坏的非离子型物质作为乳化剂,同时还考虑了乳化能力较强的乳化剂如十二烷基硫酸钠(SLS)。据此,笔者分别对司盘-60、吐温-60、硬脂酸聚氧烃(40)酯(S-40)、烷基酚聚氧乙烯醚(OP)-10、平平加O20、SLS等单用或混合后的乳化剂,分别于3000r/min离心30min和55℃、6h放置条件下进行初步稳定性考察试验,结果详见表1。由表1可见,S-40和SLS的复合乳化剂稳定性较好,且能降低乳化剂的用量,故最终选择这2种乳化剂作为本制剂的主要乳化剂。盐酸萘替芬、酮康唑在水中的溶解度较小,几乎不溶于水,且盐酸萘替芬的堆密度较大,故考虑采用丙二醇为盐酸萘替芬的溶媒,用苯甲醇为酮康唑的溶媒,兼有保湿、防腐、抑菌作用。另外,还对乳膏的常用辅料进行筛选,摒弃对主药测定有干扰的辅料,选择凡士林、液体石蜡等作为乳膏基质。1.2最佳处方的确定在试验中,笔者发现除乳化剂的种类和用量对乳膏成品稳定性具有较大影响外,油相中十六醇、十八醇的使用对乳膏成品稳定性的影响也较大。因此,将十六醇(A)、十八醇(B)、S-40(C)和SLS(D)的处方用量作为主要考察因素,分别在3个水平下,按正交表L9(34)进行试验,以确定最佳处方。试验因素水平详见表2;试验结果详见表3。根据表3的试验结果进行方差分析,结果详见表4。由表3、表4结果可知,最佳处方组成为A2B2C3D1时稳定性最好,离心分层时间为60min,且与因素A相比,因素B、C、D对稳定性无明显影响,影响稳定性的主次因素为C>D>B>A。由于本品中盐酸萘替芬的用量较大,使乳膏的pH值偏低,增加了制剂的刺激性,为此,在处方中加入三乙醇胺调节pH值,使制剂pH为5.5～7.5(参考USP盐酸萘替芬乳膏的pH值之规定)。选用最佳处方组成A2B2C3D1,试制3批成品分别于3000r/min离心60min或55℃、24h或—20℃、24h放置条件下进行初步稳定性考察,结果3批成品均未见分层。由以上试验结果可以认定,该处方设计较为合理,符合《中国药典》(2000版)中有关乳膏剂的规定。在初步确定该处方的乳剂基质后,笔者又进行了进一步的试验、考察。1.3抗氧剂的筛选盐酸萘替芬与酮康唑均易被氧化,且后者氧化后出现明显的粉红色。为增加本制剂中主药的稳定性,决定添加抗氧剂。因本制剂的pH值为5.5～7.5,故着重考虑适宜在酸性及中性条件下使用的抗氧剂,如亚硫酸钠、抗坏血酸钠及亚硫酸氢钠;将这些抗氧剂与A2B2C3D1乳剂基质混匀后,置于恒温40℃下放置5d考察其性状,结果详见表5。由表5可知,采用0.05%的抗坏血酸钠和0.05%的亚硫酸氢钠作抗氧剂稳定性较好。为比较两者的效果,结合以上所有试验结果,笔者采用批号为010904、010906的处方在40℃条件下进行影响因素考察试验,以确定最佳处方组成。1.44取样测定结果将成品封于铝管中置于恒温干燥箱内,在(40±1)℃条件下分别于0、5、10d后取样测定,结果详见表6。将2批次成品于40℃条件下放置10d后,主药含量均有轻微下降,但比较而言,010906批次样品更稳定。1.5光照射条件下制备主药含量称取2批次成品0.5g各2份,平铺于烧杯中,于室温、4500Lx光照下放置0、5、10d,观察其性状并测定含量及相关物质,结果详见表7。2批次成品在强光照射条件下主药含量均有轻微下降，但比较而言,010906批次样品更稳定。将盐酸萘替芬加入丙二醇中,微热使其溶解,将其缓慢加入乳膏基质Ⅱ中,搅拌均匀,加入适量三乙醇胺,调节pH值至5.5～7.5,进行含量测定,灌装,包装,入库。3稳定性考察结果乳膏的稳定性一直是该剂型制剂制备的重点与难点。笔者认为,应该主要考察其物理稳定性和化学稳定性,为此,本试验着重从这两方面进行研究。通过正交试验设计,筛选出最佳处方组成A2B2C3D1,经初步稳定性考察也验证该处方稳定性最好。过去的观点认为,乳化剂中以水溶性表面活性剂为主,以脂肪醇类为辅,现在认为这种观点并不正确。有文献认为,乳膏由表面活性剂/多元醇/水3元系统组成,多元醇乳化剂和表面活性剂在制剂中也起着同样重要的作用,3者均对制剂起稳定和调节流动性作用。通过本试验方差分析结果发现,表面活性剂和多元醇对稳定性的影响无显著差异,由此也证实了上述观点。另外,对于水不溶性药物,选择适当的溶剂非常重要,笔者在本试验中选用了苯甲醇和丙二醇效果较为理想综合上述试验结果,可见010906批次样品的处方较为合理,因此,确定010906批次样品的处方为本制剂的最终处方,并以该处方做稳定性试验。2制装剂2.1乳化温度和搅拌速度的确定笔者对乳化温度、搅拌速度及主药加入顺序进行试验,确定以80℃为乳化温度;乳化初期搅拌速度应较快,以利于乳化;主药的加入顺序,以先加入酮康唑溶液,后加入盐酸萘替芬溶液为宜,且应于低温时加入。2.2亚硫酸氢钠、甘油、sls法乳膏的制备取处方量的凡士林、液体石蜡、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油脂、S-40,加热至80℃,作为油相,保温,备