冠心病二级预防药物的选择与应用

冠心病二级预防药物的选择与应用

冠状动脉硬化的病理基础是冠状动脉内硬化性斑块的形成，斑块稳定性是影响冠状动脉硬化发生和发展的主要因素。易受刺激动脉综合征和先后血栓形成的疾病容易受到破坏。而高血糖、高血脂、高血压、吸烟、心率加快、精神应激等因素可以导致斑块不稳定。冠心病二级预防就是通过对冠心病患者综合控制多重危险因素,促使易损斑块稳定,有效预防急性冠状动脉事件,降低病死率。其中,冠心病二级预防推荐应用的药物——他汀类降脂药物、抗血小板药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体抑制剂(ARB)等均经过了大规模的随机临床试验,证实这些药物长期使用可改善冠心病患者的预后,降低病死率。本文即综述这四类药物在冠心病二级预防中作用的循证医学研究,以期提高医护人员对这些药物作用的认识,加强其在临床实践中对二级预防指南的应用能力。1普伐他汀与他汀类的研究1994年斯堪的那维亚辛伐他汀生存研究(4S)是首次以他汀治疗控制单一因素的冠心病二级预防临床试验,揭示了辛伐他汀可使血清总胆固醇、LDL-C分别下降25%、35%,冠心病死亡危险下降42%,全因死亡危险下降30%,而未增加非心血管性死亡;随后西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS,1995)、北美胆固醇和再发事件研究(CARE,1996)、澳大利亚和新西兰普伐他汀长期干预缺血性疾病研究(LIPID,1998)、心脏保护研究(HIPS)等一系列研究均证实了他汀类药物可使LDL-C水平下降20%以上,使冠心病死亡危险下降约25%。强化降脂治疗逆转动脉粥样硬化(REVERSAL,2003)试验,通过冠脉内超声检查评估斑块的变化,显示了他汀类强化降脂治疗可终止冠状动脉斑块的进展,而标准剂量他汀可延缓斑块的进展;普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(REGRESS)也证实,普伐他汀能减缓粥样斑块的进展。但在后来的研究中,如普伐他汀或阿托伐他汀的评价和抗感染治疗(PROVE-IT,2004)、从A到Z研究(AtoZ,2004)、治疗达新目标研究(TNT,2005)均表明,强化降脂尽管可使患者心血管事件的发生率较标准剂量的降脂有显著下降(尤其对于高危患者),但不良反应(如肝功能损害、肌溶解)却在明显增加,药费也在增加。所以是否应当强化降脂,以更积极地降低LDL-C,尚需进一步的研究证据。2对心血管疾病患者的疗效2002年国外抗栓临床试验协作组(ATC)荟萃分析了287项抗栓治疗的随机临床对照研究,共包括135000例抗血小板治疗与安慰剂比较的受试者和77000例不同抗血小板治疗方案比较的受试者,结果显示,接受抗血小板治疗的受试者严重血管事件联合终点减少1/4;量效分析结果显示阿司匹林防治心脑血管事件长期使用最佳剂量为75～150mg/d。2006年由美国心脏病学会公布了阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究(CHARISMA)的最新结果:对于心血管疾病患者,单纯阿司匹林治疗组疗效和氯吡格雷加阿司匹林组无显著性差异,但氯吡格雷组出血并发症发生率显著高于阿司匹林组。该试验进一步强化了阿司匹林在抗血小板领域疗效的地位,提示长期抗血小板治疗只需要单一的阿司匹林即可,联合用药应该限于急性期患者的短期使用。3-受体阻滞剂的应用多项长期的临床试验,如BHAT、APSI、ISIS-1、CARPRICORN研究等,对3.5万例以上的急性心肌梗死后存活患者随访表明,β-受体阻滞剂可降低心源性死亡、心脏性猝死和再梗死发生率,从而提高存活率20%～25%。有20个以上逾2万例心衰患者的安慰剂对照随机试验,如CIBIS-2、MERIT-HF和COPERNICUS研究等,应用β-受体阻滞剂,结果显示,应用β-受体阻滞剂能改善左心室功能,使死亡危险性下降36%;根据MERIT-HF亚组分析,β-受体阻滞剂可使心衰患者的猝死率下降40%～50%。4治疗心力衰竭的药物2000年公布的HOPE研究和2003年的EUROPA研究,共入选2万多例慢性冠心病患者(有合并有左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死等高危人群,也有稳定性冠心病等低危人群),结果提示无论对于高危还是低危的冠心病患者,ACEI均能显著降低临床主要终点事件(如心肌梗死、心源性死亡),显著改善冠心病患者的预后;2004年公布的PEACE研究,入选8290例慢性心血管疾病患者,显示ACEI治疗未能显著减少主要终点事件或总死亡率,分析这一结果与该试验入选低危患者人群有关;2005年在欧洲心脏病学会上公布的IMAGINE研究,也选择的是低危患者,再次证明,冠心病低危(射血分数≥40%、冠脉搭桥术后早期)人群使用ACEI不能改善临床预后,说明这类患者不是使用ACEI的适应证,可作为选择性用药。在老年急性心肌梗死培哚普利与左室重构试验(PREAMI)中,培哚普利治疗减少了主要终点事件,显著降低了左室重构的发生率。氯沙坦(ARB制剂)心力衰竭生存研究(ELITE-2)和氯沙坦心肌梗死最佳治疗试验(0PTIMAL)显示,氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利(ACEI制剂);在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病残率试验的替代部分(CHARM-alternative)中,对不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治疗,使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低23%;在急性心肌梗死后心力衰竭患者中进行的缬沙坦试验(VALIANT)显示,缬沙坦与卡托普利有相同的降低死亡率的效益。总之,现有临床试验表明ARB不优于ACEI。因此,ACEI是治疗心力衰竭的首选药物,当患者不能耐受ACEI时,可用ARB代替。以上述针对四类药物的一系列大规模临床试验作为循证依据,美国心脏学会和美国心脏病学会(AHA/ACC)于2006年在《Circulation》杂志发表了冠心病二级预防指南的更新版,确立了他汀类降脂药物、抗血小板药物、β-受体阻滞剂、ACEI/