慢性心力衰竭的药物治疗

慢性心力衰竭的药物治疗承德医学院附属医院本部心脏内科丁振江2023.11.3交感神经激活细胞因子或血管活性因子活性异常水、钠潴留水肿肺瘀血血流动力学异常血管收缩心肌耗氧量增长心肌氧供给降低心肌细胞功能障碍和坏死心肌重塑功能恶化疾病进展血管紧张素Ⅱ儿茶酚胺毒性作用心肌细胞凋亡过分氧化肾素-血管紧张素系统激活代偿失代偿心衰症状体征加重治疗目的心力衰竭——神经体液的代偿和失代偿慢性HFrEF的药物治疗与2023版不同，在肾素-血管紧张素系统克制剂中，除了ACEI、ARB外，增长了ARNI。《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》慢性HFrEF的药物治疗-利尿剂《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》指南推荐：有液体潴留的心衰患者均应使用利尿剂（Ⅰ，C）,首选襻利尿剂，常见的不良反应：电解质丢失、低血压、肾功能恶化和高尿酸血症。

禁忌证：(1)从无液体潴留的症状及体征；(2)痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证；(3)已知对某种利尿剂过敏或者存在不良反应。新型利尿剂托伐普坦是血管加压素受体拮抗剂，选择性阻断肾小管上的精氨酸血管加压素受体，具有排水不排钠的特点，能减轻容量负荷加重诱发的呼吸困难和水肿，并使低钠血症患者的血钠正常化，其不良反应主要是口渴和高钠血症。利尿剂的作用

皮质髓质髓襻集合管噻嗪类克制远曲小管吸收Ｎa保钾利尿剂克制远曲小管吸收Na襻利尿剂克制髓襻升支排Na、K89.RosnerMH.Hyponatremiainheartfailure:theroleofargininevasopressinanddiuretics.CardiovascDrugsTher.2023Aug;23(4):307-15.10.GoldsmithSR.Theroleofvasopressinincongestiveheartfailure.CleveClinJMed.2023Sep;73Suppl3:S19-23.

血管加压素V2受体拮抗剂--托伐普坦

托伐普坦阻止血管加压素在集合管与V2受体结合×→血管加压素亦称抗利尿激素9苏麦卡提升血管渗透压改善水肿托伐普坦与老式袢利尿剂有很大不同：血钠增高，提升血管渗透压，改善水肿涉及低蛋白血症者效果也好慢性HFrEF的药物治疗

-肾素-血管紧张素系统克制剂《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》指南推荐：在HFrEF患者中，除非有禁忌症均应使用ACEI(Ⅰ，A)或ARB(Ⅰ，A)或血管紧张素受体脑啡肽酶克制剂(ARNI)(Ⅰ，B)克制肾素-血管紧张素系统，降低心衰的发病率和死亡率。不良反应：(1)肾功能恶化：假如肌酐升高>30％，应减量；若升高>50％，应停用。(2)高钾血症：血钾>5.5mmol/L，应停用ACEI；血钾>6.0mmol/L时，应降血钾。(3)低血压。(4)干咳。(5)血管神经性水肿：发生血管神经性水肿患者终身禁用ACEI。禁忌症：(1)使用ACEI曾发生血管神经性水肿；(2)妊娠妇女；(3)双侧肾动脉狭窄。如下情况须慎用：(1)血肌酐>221μmol/L或eGFR<30ml·min-1．1.73m-2；(2)血钾>5.0mmol/L；(3)症状性低血压(收缩压<90mmHg)；(4)左心室流出道梗阻。除此之外，对于重度肝损害(Child-Pugh分级C级)，胆汁性肝硬化和胆汁淤积的患者禁用ARNI。ACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？ACEI

抑制激肽原缓激肽激肽释放酶

血管舒张↑一氧化氮↑前列腺素↑

EDHF无活性肽BKB2受体ACE克制剂——拮抗神经体液机制，克制心室重塑ARB阻断

沙库巴曲缬沙坦是首个

血管紧张素受体-脑啡肽酶克制剂(ARNI)

沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同步克制NEP和阻断AT1R1-3沙库巴曲缬沙坦是如下两种成份以1:1摩尔百分比结合而成的盐复合物晶体：2,3沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后裔谢成活性NEP克制剂LBQ657缬沙坦–AT1R阻断剂沙库巴曲缬沙坦

的3D结构1,4

AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=angiotensinreceptor-neprilysininhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶克制剂；NEP=脑啡肽酶BlochandBasile.JClinHypertens2023;12:809–12Guetal.JClinPharmacol2023;50:401–14LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9Fengetal.TetrahedronLett2023;53:275–6血管紧张素受体-脑啡肽酶克制剂(ARNI)—沙库巴曲缬沙坦同步作用于利钠肽系统和RAAS

血管舒张↓血压↓交感神经活性↓醛固酮分泌↓心肌纤维化↓心肌肥大↓利钠/利尿非活性片段脑啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管收缩↑血压↑交感神经活性↑醛固酮分泌↑心肌纤维化↑心肌肥大↑水钠潴留血管紧张素原(肝脏分泌)AngIAngIIRAAS沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲

(AHU377;前体药物)克制增强LBQ657(NEP抑制剂)OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNPANP=心房利钠肽;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽;NEP=脑啡肽酶;1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2023;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2023;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2023:53:275–276.累积f发生率累积f发生率沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%McMurrayetal.NEnglJMed2023;371:993–1004心血管死亡风险

首次因心衰住院风险

36072010800180540900126000.20.40.30.1随机后时间(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有风险的患者随机后时间(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P<0.001418742124056405138913860328232312478241017161726280279沙库巴曲缬沙坦依那普利具有风险的患者沙库巴曲缬沙坦依那普利沙库巴曲缬沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001沙库巴曲缬沙坦依那普利21%《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》血管紧张素受体脑啡肽酶克制剂（ARNI）是由ARB类和脑啡肽酶克制剂制成的合剂，它的主要作用机制是克制肾素-血管紧张素系统，增强利钠肽系统，从而起到利尿、扩血管和抗细胞增殖的作用。ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠。欧美指南均将ARNI作为Ⅰ类推荐，2023年7月取得CFDA同旨在中国上市。2023中国心衰指南：对于NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI／ARB，推荐以ARNI替代ACEI／ARB，以进一步降低心衰的发病率及死亡率(Ⅰ，B)。需要注意的是，患者由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，并停用ACEI36h，因为脑啡肽酶克制剂和ACEI联用会增长血管神经性水肿的风险，且从小剂量开始。慢性HFrEF的药物治疗

-肾素-血管紧张素系统克制剂慢性HFrEF的药物治疗-β受体阻滞剂《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》指南推荐：病情稳定的HFrEF患者均应使用β受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受（Ⅰ，A）长久应用β受体阻滞剂，能改善症状和生活质量，降低死亡、住院、猝死的风险，提议尽早使用，NYHA心功能Ⅳ级患者应在血流动力学稳定后使用。从小剂量开始，逐渐达目的剂量，使静息心率降至60次/分左右。有液体潴留或近来曾有液体潴留的患者，必须同步使用利尿剂。禁忌症：心源性休克、病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞(无心脏起搏器)、心率<50次/min、低血压(收缩压<90mmHg)、支气管哮喘急性发作期。慢性HFrEF的药物治疗-醛固酮受体拮抗剂《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》指南推荐：对于LVEF≤35％、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者(Ⅰ，A)；急性心肌梗死后且LVEF≤40％，有心衰症状或合并糖尿病者(Ⅰ，B)，推荐应用醛固酮受体拮抗剂。禁忌证：(1)肌酐>221μmoL/L或eGFR<30ml·min-1·1.73m-2；(2)血钾>5.0mmol/L；(3)妊娠妇女。应用措施：螺内酯，初始剂量10-20mg，1次/d，至少观察2周后再加量，目的剂量20-40mg，1次/d（2023版中国心衰指南，目的最大剂量为20mg/d）。依普利酮，初始剂量25mg，1次/d，目的剂量50mg，1次/d。不良反应：主要是肾功能恶化和高钾血症，还可引起男性乳房疼痛或乳房增生症，为可逆性。心率增快造成心衰患者远期预后不良BöhmM,etal.Lancet.2023Sep11;376(9744):886-94心率每分钟加紧1次，心血管死亡和再住院风险将增长3%；心率每分钟加紧5次，心血管死亡和再住院风险将增长16%；504030201000612182430月≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者百分比%SHIFT：随机双盲抚慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为抚慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月伊伐布雷定

选择性特异性阻滞f通道减慢窦性心率细胞外细胞内关闭克制f通道伊伐布雷定单纯减慢心率Na+K+窦房结细胞伊伐布雷定降低窦房结4期

动作电位自发除极曲线的斜率开放BucchiA,etal.JGenPhysiol.2023Jul;120(1):1-13.ThollonC,etal.BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T慢性HFrEF的药物治疗-伊伐布雷定《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》伊伐布雷定作用机制是经过特异性克制心脏窦房结起搏电流（Ⅰf），减慢心率。SHIFT研究显示伊伐布雷定能够使心血管死亡和心衰恶化住院的相对风险降低18%。指南推荐：NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤35％的窦性心律患者，合并如下情况之一可加用伊伐布雷定：(1)已使用ACEl/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，β受体阻滞剂已达成目的剂量或最大耐受剂量，心率仍≥70次/min(Ⅱa，B)；(2)心率≥70次/min，对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受者(Ⅱa，C)。禁忌证：(1)病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、二度及以上房室传导阻滞、治疗前静息心率<60次/min；(2)血压<90/50mmHg；(3)急性失代偿性心衰；(4)重度肝功能不全；(5)房颤/心房扑动；(6)依赖心房起搏。慢性HFrEF的药物治疗-伊伐布雷定《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》应用措施：起始剂量2．5mg，2次／d，治疗2周后，根据静息心率调整剂量，每次剂量增长2.5mg，使患者的静息心率控制在60次／min左右，最大剂量7.5mg，2次／d。老年、伴有室内传导障碍的患者起始剂量要小。不良反应：最常见为光幻症和心动过缓。如发生视觉功能恶化，应考虑停药。心率<50次／min或出既有关症状时应减量或停用。慢性HFrEF的药物治疗-洋地黄类药物《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》指南推荐：应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍连续有症状的HFrEF患者(Ⅱa，B)。禁忌证：(1)病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞患者；(2)心肌梗死急性期(<24h)，尤其是有进行性心肌缺血者；(3)预激综合征伴房颤或心房扑动；(4)梗阻性肥厚型心肌病。应用措施：地高辛0.125-0.25mg／d，老年、肾功能受损者、低体重患者可0.125mg，1次/d或隔天1次，应监测地高辛血药浓度，提议维持在0.5～0.9μg/L。不良反应：(1)心律失常：最常见为室性早搏；(2)胃肠道症状；(3)神经精神症状(视觉异常、定向力障碍)。2023版心衰指南指出轻、中度心衰患者均能从地高辛治疗中获益，停用地高辛可造成血流动力学和临床症状恶化，但地高辛对心衰总病死率的影响为中性。2023年新版指南也提出长久使用地高辛对死亡率的影响是中性的，但降低住院风险。第一次将中药芪苈强心胶囊写入心衰指南，它能够明显降低NT-proBNP的水平，改善次要评价指标，即NYHA心功能分级、心血管复合终点事件(死亡、心脏骤停行心肺复苏、因心衰入院、心衰恶化需要静脉用药、心衰恶化患者放弃治疗)、6min步行距离以及明尼苏达生活质量。《中国心力衰竭诊疗和治疗指南2023》慢性HFrEF的药物治疗-中医中药化学基因组学揭示麝香保心丸的作用机制LiuRH,etal.Science.TheArtandScienceofTraditionalMedicinePart2:MultidisciplinaryApproachesforStudyingTraditionalMedicine.2023;347(6219sppl):s40-s42..2023年《Science》中医药专刊总结了麝香保心丸在还原论和系统生物学指导下的研究成果。鹅去氧胆酸：减少胆固醇的生成和高甘油三酯血症的发生蟾毒灵（Na+,K+-ATP酶抑制剂）：增加心肌收缩力，防护心力衰竭时肾素-醛固酮系统紊乱肉桂醛（肉桂的主要成分）：通过抑制TRPV1和TR