免疫学原理：20-免疫缺陷病1

免疫缺陷病ImmunodeficiencyDiseases免疫缺陷病是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。具体缺陷可涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子缺失或功能紊乱。根据发病原因分为：原发性免疫缺陷病；继发性免疫缺陷病。免疫缺陷病的共同特点：

1）患者发生反复、持续和严重的感染；2）与病毒有关的恶性肿瘤发病率大大增高；

3）某些类型的自身免疫病发病率增高。

4）大多数有遗传倾向(原发性)。原发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病

概述

原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）是一类免疫系统各组分功能缺失或异常而引起的遗传背景高度异质性疾病。2009年的一届会议将原发性免疫缺陷病分成八大类，分别为：联合免疫缺陷、抗体缺陷为主的疾病、已明确的免疫缺陷综合征、免疫失调性疾病、吞噬细胞数量或功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病及补体缺陷。分类及常见类型详见表20-1联合免疫缺陷病

该病于1961年首次报道。患者多于1~2岁发病，以反复细菌感染为主，血清IgG、IgA降低，伴IgM升高或正常为主要特征。该病也会表现出细胞免疫缺陷。X连锁高IgM血症生发中心X连锁高IgM血症患者次级淋巴器官生发中心形成受阻上图：正常人淋巴结；下图：患者淋巴结抗体缺陷为主的缺陷病

以抗体缺陷为主的免疫缺陷病约占原发性免疫缺陷病的30%-77%，为最常见的免疫缺陷病类型。表现为血清中某一类、或全部类别的抗体水平降低，抗体缺陷为主的免疫缺陷病患儿易感染带有荚膜的化脓性细菌，自身免疫性疾病和肿瘤的发生率较其他类型的原发性免疫缺陷病患儿为高。X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）产生机制X染色体上Btk基因突变，由前B细胞表面前B受体启动的激活信号转导受阻，后续的B细胞发育中断，无成熟B细胞产生并分化为浆细胞，无抗体（丙球）产生。正常人XLA患者NEMO蛋白与NF-

B参与的细胞信号转导免疫细胞受体TCR和TLR启动的信号转导涉及NF-

B相关的信号途径。NF-

B通常与抑制因子I

B结合而不显示活性，在蛋白激酶PKC和TAK1等作用下，激酶IKK复合体先被激活，使得I

B分子因磷酸化而与NF-

B分离，并发生泛素化降解。去抑制的NF-

B（由p65和p50组成）遂转位至胞核，与靶基因启动子区相应的顺式作用元件结合，在其它转录因子的共同参与下，启动基因转录。值得注意的是，IKK复合体中，IKK/属丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，IKK为调节成分，特称NEMO。NEMO可凭藉其N端68位丝氨酸（S68）及泛素结合结构域（UBD）（右上小图）调控IKK/活性，一旦NEMO基因发生突变，由NF-B参与的信号途径将不能启动，多种基因的转录激活受阻。g细胞核ppTCR-CD3Src-ZAP-70PKCIKK

IKK

NEMONF-

B(p65-p50)I

BI

BNF-

BTLRMyD88TAK1UbUb泛素化降解IKK-BDCC1MODUBDZFNEMO蛋白结构S68

磷酸化；泛素化；NEMO:NF-

B关键调变蛋白；IKK:I

B激酶；NF-

B:转录因子，由p50和p65（RelA）组成的异源二聚体。IKK-BD:IKK结合结构域；MOD:最少寡聚结构域；UBD:泛素结合结构域；CC:卷曲处；ZF:锌指结构。pUbIKK复合体固有免疫缺陷X连锁隐性无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷是由NF-κB关键调变因子（nuclearfactor-κBessentialmodulator,NEMO）编码基因突变所致。继发性免疫缺陷病一、人类免疫缺陷病毒二、HIV-1的感染和致病三、宿主抗HIV免疫应答四、HIV感染与艾滋病人类免疫缺陷病毒AICD的流行HIV的结构和分型HIV-1基因组AICD的流行艾滋病（AcquiredImmunodificiencySyndromes，AICD)因感染人免疫缺陷病毒

（humanimmuno-deficiencyvirus,HIV）引起的。HIV至少包括两种相关的型别：HIV-1和HIV-2，大部分AIDS患者由其中毒力较强的HIV-1所引起。传播途径①不洁性接触(黏膜传播，最常见)；②污染的血液、血制品和注射器；③母胎传染（垂直传播）。TheglobalAIDSepidemic.TheestimatedworldwidedistributionofAIDScasesasofDecember2000.

HIV属逆转录病毒科慢病毒属，为包膜双链RNA病毒。直径100～120微米，成熟的病毒含有锥形核心。HIV的结构和分型M型O型

N型SIVsmm及其它灵长类慢病毒

根据包膜蛋白序列构建的HIV-1型和亚型以及SIV型和亚型的分类系统树HIV-1分为三型：M型、O型和N型(图20-14)。其中95%以上的病毒株属M型，M型有9个亚型(A、B、C、D、F、G、H、J、K)和15个重组体(CRF)。在中国，最常见的是B亚型、A/E和B/C重组体。HIV多样性产生的机制：1）逆转录过程中病毒DNA合成的错误率高（3

10-5突变/核苷酸/复制周期)；2）逆转录过程中的高重组率；3）高水平的病毒复制（109颗粒/天；150～300复制周期/年）。据估计感染个体的病毒多样性平均每年增加1%。HIV-1基因组HIV-1的感染和致病CelltypesthatcanbeinfectedbyHIVHematopoietic/immunecellsBrain/glialcellsOthers

HIV可感染CD4

T细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)以及小神经胶质细胞。HIV感染细胞始于病毒吸附易感细胞以及病毒包膜蛋白与CD4受体和趋化因子受体(CXCR4或CCR5)的相互作用。在中性pH条件下，病毒包膜与细胞膜发生融合，使部分脱壳病毒颗粒进入细胞质。免疫病理损伤1）T细胞:CD4+T细胞数量显著下降、功能严重受损，CD4+T细胞/CD8+T细胞比值倒置。2）M:HIV感染M

后，在M

内大量复制而不杀死M

。因此M

成为HIV的重要庇护所，是晚期AIDS患者血中高水平HIV的主要来源。M

还能将HIV扩散到脑内。3）DC:DC也是HIV的重要靶细胞和病毒的主要庇护场所。DC还能将HIV传播给CD4+T细胞。DC功能失调导致记忆性T细胞缺乏，再次免疫应答能力降低。4）B细胞：HIV使B细胞多克隆激活，产生高Ig血症和多种自身抗体。由于细胞免疫和体液免疫功能的进行性减低直至衰竭，导致机会性感染和肿瘤发生率增高的特征性临床表现。EffectsofincreasedlevelsofvariouscytokinesfollowingHIVinfectionPossiblemechanismsofdestructionmediatedbysolublegp120InappropriatesignalcanprimeTHcellsforprogrammedcelldeath宿主抗HIV免疫应答MechanismsofImmuneEvasionbyHIV◆HIVhasanextremelyhighmutationratebecauseoferror-pronereversetranscription,andinthiswayitmayevadedetectionbyantibodiesorTcellsgeneratedinresponsetoviralproteins.◆HIV-infectedcellsmayevadeCTLsthroughdown-regulationofclassIMHCmoleculeexpression.◆HIVinfectionmaypreferentiallyinhibitcell-mediatedimmunity.(Th2cellsspecificforHIVandothermicrobesmayexpandrelativetoTh1cellsTh2cytokinesinhibitcell-mediatedimmunity).HIV感染临床症状艾滋病的治疗HIV疫苗开发HIV感染与艾滋病HIV感染临床症状艾滋病的治疗有效的HIV疫苗应该能诱发出协调的B细胞、CD8T细胞和CD4

T细胞反应。为此，用激发固有免疫的佐剂或载体来提高适应性免疫的质和量是非常重要的。由于HIV-1感染会迅速破坏免疫细胞，所以HIV疫苗诱导的免疫反应必须在这些细胞被破坏前。由于HIV病毒的基因多样性和可变性，设计通用的候选疫苗的可能性不大，很可能需要对不同地区HIV的流行株进行分析从而设计出有针对性的疫苗。HIV疫苗开发WhyAIDSdoesnotfittheparadigmforclassicvaccinedevelopment◆Classicvaccinesmimicnaturalimmunityagainstreinfectiongenerallyseeninindividualsrecoveredfrominfection;therearenorecoveredAIDSpatients.◆Mostvaccinesprotectagainstdisease,notagainstinfection;HIVinfectionmayremainlatentforlongperiodsbeforecausingAIDS.◆Mostvaccinesprotectforyearsagainstvirusesthatchangeverylittleovertime;HIVmutatesatarapidrateandefficientlyselectsmutantformsthatevadeimmunity.◆Mosteffectivevaccinesarewhole-killedorlive-attenuatedorganisms;killedHIV-1doesnotretainantigenicityandtheuseofaliveretrovirusvaccineraisessafetyissues.◆Mostvaccinesprotectagainstinfectionsthatareinfrequentlyencountered;HIVmaybeencountereddailybyindividualsathighrisk.◆Mostvaccinesprotectagainstinfectionsthroughmucosalsurfacesofth