CTD对研发和审评的相关要求

CTD对研发和审评的相关要求ContentsCTD格式申报对药品研发和审评的影响一原料药特性鉴定资料要求解读二国际注册中CTD申报的经验分享（制剂）三一、CTD格式申报对药品研发和审评的影响1、CTD对研发和审评的影响（1）CTD对药品研发的影响转变研发理念——由孤立、机械、僵化走向系统——质量源于设计的药品研发理念提升研发水平——正式薄弱环节，切实提高研发水平（2）CTD对药品审评的影响转变审评理念——基于CTD格式实施过程中积累的问题和经验，提出各类药品在不同研发、申报阶段的审评策略和技术要求。提高质量和效率——以信息汇总表为基础建立审评模板，提高效率。——固化审评逻辑思路，保证技术要求的科学性、一致性。2、后续开展的工作以CTD为基础进一步调整审评机制——重新划分审评任务管理通道——明确审评策略，制定审评模板——有效整合监管紫苑的探索审评任务管理规范（试行）2011.10.9——新药临床试验申请（IND）——新药生产上市申请（NDA）——验证性临床试验申请——仿制及改剂型申请（ANDA）——补充申请——进口再注册申请创新药研发过程中发现的主要问题——研发目标不明确。——无系统的研发策略和计划，研发早期过分强调药学研究。——药理毒理各项研究之间、临床各期研究之间脱节，同时药理毒理和临床研究之间脱节。——临床研究设计、实施质量存在问题，数据管理不规范。难以溯源。——风险识别能力和控制能力不足。仿制药的研发特点研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效好安全性，在临床上可以互换使用。基本的研发思路：——分析原研产品的质量特性——进行处方工艺开发以及质量对比——进行人体生物等效性研究——确定处方工艺、建立质控体系，获得稳定性数据仿制药的审批策略仿制药申请注册检验生产现场核查审评审批提交BE资料审评审批一报一批提交CMC、BE、标签等，全面、系统地评价药品的质量控制体系，包括商业化生产规模下的生产过程关注立题、主要质控方法的可行性注册分类3新药的研发特点——注册分类3实际上是一类特殊的“仿制药”——除以验证性临床试验代替BE试验外，注册分类3和“仿制药”的研发思路并无不同之处。对注册分类3审评的特殊考虑-1立题评价：以临床价值为导向，是否能够为中国患者提供有效的治疗手段；避免中国市场出现药品的“万国博览会”现象。对注册分类3审评的特殊考虑-2药学审评：“临床”和“生产”并重。临床申请阶段:关注处方工艺确定的支持性数据和生产规模问题，以及在至少中试以上规模下生产的研制产品和原研产品的质量对比结果。生产申请阶段：结合临床批次生产信息，全面评价药品的质量控制体系。对注册分类3审评的特殊考虑-3临床审评：基于国内外PK、临床试验数据的比较，“桥接”国外上市产品的安全性、有效性信息。审评策略向审评模板的转化——固化审评逻辑思路，保证技术要求的科学性、一致性。——化学药品IND申请药学审评模板已经开始试行。——年度报告制度也将于近期推出。——化学药品NDA、ANDA申请药学审评模板已以CTD信息汇总表为基础建立。指导原则体系建设有效整合注册监管资源的探索仅1/3的申请企业能过举手发言，先提出的注册申请企业不一定能实现工业化生产，“占号”现象突出。临床价值和可及性工业化生产能力质量控制体系二、原料药特性鉴定资料要求解读

3.2.S.3特性鉴定

3.2.S.3.1结构和理化性质

3.2.S.3.1.1结构确证3.2.S.3.1.2理化性质3.2.S.3.2杂质

3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.1.1结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题药详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行解析。参照SFDA：化学药物原料药结构确证研究技术指导原则3.2.S.3.1.2理化性质

提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度；溶解性；吸湿性，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。要基于制剂生产的特点提供必要的信息，目的是为制剂剂型、辅料种类和及制剂的处方工艺提供必要的信息。3.2.S.3.2杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质、残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，并提供控制限度。对于已知杂质需提供详细的结构确证资料（要求同原料药）。杂质情况分析表杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。杂质谱分析—分析杂质的来源——起始原料中引入——中间体——副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步中引入——副产物的相关产物（进一步反应产物）——降解产物杂质谱分析的意义——从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献比对——为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购——为杂质控制的方法学建立提供必要的信息杂质谱分析的方法——结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质——根据工艺路线推测可能的副反应产物——根据副产物的结构推测副产物的后续产物——其他

副产物与终产品的进一步反应产物？

不同步骤的副产物之间的相互反应产物？结语传统格式CTD格式：格式服务于内容，以有效落实全面质量控制理念；但无论采用何种格式，技术要求一致。特性鉴定部分突出了对工艺杂质、降解产物的系统研究和控制，以及对可能影响制剂生产和制剂特性的关键理化性质的研究和控制。国际注册中CTD申报的经验分享制剂部分浙江华海药业3.2.P.1剂型及产品组成产品的外观描述说明具体的剂型，并已表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行标准仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的处方RLD原研药仿制药乳糖单水乳糖淀粉微晶纤维素聚维酮聚维酮K30硬脂酸镁脂酸镁3.2.P.2产品开发为整个ANDA中最重要的章节之一。与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息。讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。支持性数据。3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性如：晶型、溶解性、粒度分布、吸湿性3.2.P.2.1.2辅料API与辅料的适用性3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程例：对于速释片需达到的特性有：片子的特性与原研药溶出曲线一致与原研药的生物利用度一致稳定性3.2.P.2.2.2过量投料应说明和分析过量投料的必要性和合理性（3.2.P.2.2.2制剂相关特性）3.2.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程——列出生产的单元操作

如:湿法制粒产品典型的单元操作

备料、预混、湿法制粒、干燥、过筛、总混、压片、包装。时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更3.2.P.2.4包装材料/容器合适性——保护性（避光、防水）