口服降糖药物使用选择路径解读

中国证据-如何选择适合中国患者的口服降糖药一、我国2型糖尿病主要发病机制二、2型糖尿病治疗目标三、降糖治疗主要原则四、理想的口服降糖药标准五、口服降糖药物国家标准一、2型糖尿病的主要发病机制肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗

葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织2型糖尿病是进展性疾病:亚洲人群年血糖(mmol/L)相对功能(％)-10-505101520253045.58.511141719胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发生糖尿病糖尿病前期

050100150200250-15肠促胰岛素水平胰岛素抵抗β-细胞功能胰岛素水平较低诊断时GLP-1水平？受损的β细胞2型糖尿病患者ß细胞功能随着病程进展逐渐恶化AdaptedfromHolmanRR.DiabetesResClinPract1998;40(Suppl.1):S21.

细胞功能

%(

以HOMA检测)Time(years)020406080100-10-8-6-4-20246?磺脲类二甲双胍HOMA=Homeostasismodelassessment胰岛β细胞功能=正常人的50%？糖尿病确诊时我国成人糖尿病患病率迅猛增长，但控制现状却不理想患病率†(%)*城市人口患病率†调查结果其包括了1型糖尿病人群。我国糖尿病总体人群中,1型糖尿病的比例小于5%我国成人糖尿病流行病学调查1我国T2DM患者仅35.3%达标2*中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指南(2010年版)中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目中国新诊断T2DM患者BMI较低，血糖水平较高平均BMI(kg/m2)华人T2DM患者BMI较低1中国T2DM患者诊断时血糖水平较高21.中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指南(2010年版)2.徐国玲,等.中国糖尿病杂志.2008;16(5):288-290中国T2DM患者β细胞功能更差*校正过种族划分影响后的结果HOMA%β*华人β细胞功能显著低于白种人1中国T2DM患者β细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈2空腹血糖mmol/L相对比率TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-361.安雅莉,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.针对中国患者特点的治疗需求在重视改善胰岛素抵抗的同时，也应重视纠正或改善胰岛素分泌关注血糖达标的同时，更加重视减少血管并发症的治疗措施治疗需求中国患者特点BMI相对较低初诊时血糖水平高β细胞功能下降为主，胰岛素分泌不足二、T2DM的治疗目标改善预后（降低死亡、改善生活质量）随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重脑心血管风险低血糖风险β细胞功能诊断糖尿病一般情况下不必快速降糖；血糖控制目标应个体化；降糖治疗首先考虑安全性；应尽量避免低血糖；尽量避免超重和肥胖患者的体重增加；还应考虑卫生经济学问题及有效性等。若使用胰岛素治疗，在安全达标的前提下应尽量减少注射次数。联合用药应根据药物作用机制的互补及患者高血糖发生的主要病理生理机制选择合适的药物组合。超重/肥胖患者胰岛素应放在第四线或第五线。三、降糖治疗的主要原则中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识.中华内分泌代谢杂志,2013,29(3):189-195.四、理想的糖尿病口服降糖药物良好的安全性方便、依从性好良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加超重/肥胖者体重改善β细胞功能、改善胰岛素抵抗经济减缓或逆转并发症五、2型糖尿病降糖治疗路径的国家标准1.主要口服降糖药物口服降糖药体内主要的作用靶点

胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲、格列奈类

胰岛素抵抗TZDs胰腺肝脏肝脏肌肉，脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌

葡萄糖摄取胰高糖素

葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝脏主要作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖风险：单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率降低体重禁忌症中重度肾功能不全肾小球滤过率<30ml/min（IDF）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）一线首选：二甲双胍一线用药和联合用药中的基础用药双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏二甲双胍的使用特点降糖作用明显，存在剂量——效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道降低空腹血糖为主，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性治疗剂量内诱发乳酸性酸极少，为其它双胍类的1/50减重或不增加体重，如用于减重剂量可大于2.0g具有调脂、抗凝作用可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一主要作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用非超重/肥胖者增加体重一线备选：胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂剂量范围（mg/天）服药次数（次/天）达峰时间（小时）半衰期（小时）代谢产物排泄途径磺脲类促泌剂短效促泌剂格列喹酮15-1801-31.4-4.51-2无活性肝脏格列吡嗪2.5-25a2-31-32-4无活性肾脏80%、胆道20%中长效促泌剂普通剂型格列本脲1.25-201-3~410有活性肾脏50%、胆道50%格列美脲1-612-35-9有活性肾脏60%、胆道40%格列齐特40-3201-2510-12无活性肝脏/肾脏改良剂型格列吡嗪控释片5-201给药数天后稳定-无活性肾脏80%、胆道20%格列齐特缓释片30-12016-无活性肝脏/肾脏格列奈类促泌剂（短效促泌剂）瑞格列奈1.5-12b30.751无活性胆道那格列奈180-360b30.5-1.91.25肾脏常用的各种胰岛素促泌剂的药理特点a常规最大有效剂量；b剂量分成三份，每餐前服一份中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识磺脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素磺脲类促泌剂降糖作用强

中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbA1c2%左右（5级）中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.减少或延缓微血管及大血管并发症的作用

中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.RayKK,SeshasaiSR,WijesuriyaS,etal.Lancet.2009;373(9677):1765-1772.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.微血管并发症大血管并发症新诊断2型糖尿病：UKPDS研究（1b级）病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病：ADVANCE研究（1b级）对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示，以氯磺丙脲、格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%、冠心病风险显著降低15%1(1a级)荟萃分析结果主要作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.8%-1.5%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用减重（阿卡波糖）或不增加体重不良反应胃肠道反应使用方法建议剂量1-2片3次/日为避免胃肠道反应，可以从小剂量开始，逐渐加量无条件监测餐后血糖时也可监测空腹血糖如果治疗1个月后空腹和餐后血糖仍未达标，需调整治疗方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇一线备选：α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖---伏格列波糖---寡糖或双糖多糖单糖阿卡波糖的中国证据改善消化道激素降低血中胰岛素水平改善消化道菌群α-糖苷酶抑制剂

适应症、禁忌症、使用注意与不良反应特别适用以碳水化合物为主的患者(>50%)进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致：腹胀腹痛腹泻使用注意不良反应2型糖尿病高血糖：餐后血糖升高为主的糖尿病患者IGT干预：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用：治疗空腹、餐后血糖均升高的患者有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）中重度肝功能损害者或肾小球滤过率<25ml/min妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用适应症禁忌症DPP-4抑制剂是新型降糖药，已在我国上市多种。有多方面的降糖作用机制，主要是抑制DPP-4的活性，升高血中GLP-1水平，降低胰高胰素水平，改善β细胞功能等降低血糖。降糖作用中等。一般不增加体重，单用一般不引起低血糖。由于上市时间较短，其长期不良反应有待观察。噻唑烷二酮类抑制剂主要作用为改善胰岛素抵抗,对β细胞有一定保护作用骨质疏松及心功能不全等不能用

罗格列酮

吡格列酮

2.2型糖尿病降糖药物使用选择路径2型糖尿病降糖药物使用选择路径生活方式干预单药治疗二甲双胍胰岛素促泌剂糖苷酶抑制剂两种药物联合治疗更多药物联合使用二甲双胍+胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素二甲双胍+胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素或预混胰岛素二甲双胍+DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮或基础胰岛素二甲双胍+GLP-1受体激动剂+噻唑烷二酮或基础胰岛素糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素/预混胰岛素*一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物备选治疗途径主要治疗途径（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）生活方式干预是综合治疗策略的的基础治疗措施，并贯穿始终：初治的2型糖尿病患者若HbA1c＜7.5%且能坚持强化生活方式干预即依从性好，可采用单纯生活方式干预若单用强化生活方式干预3-6月HbA1c不达标者应启动口服降糖药治疗若初治患者HbA1c＞7.5%，生活方式干预与降糖药物治疗应同时进行，一般情况下首选口服降糖药物。若初治时HbA1c＞10-12%或空腹血糖＞16.6mmol/L，或最高血糖＞19.4mmol/L；或明显消瘦者可考虑首选胰岛素治疗；若此类患者伴明显“三多一少”症状且伴酮症，应启动胰岛素治疗3.新诊断或初始时：药物治疗启动的时机3.1.新诊断或初始时：单药治疗单药治疗时：如何选用口服降糖药若无禁忌症，一般情况下均应首选二甲双胍，尤其超重肥胖者。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂。对于体质指数（BMI≤23kg/m2)或二甲双胍不耐受的患者，可以选择胰岛素促