GLU2016SL05V1-机制互补-相得胰彰(巡讲幻灯)

机制互补，相得“胰”彰——二甲双胍联合胰岛素之证据与策略王华1945概要现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗T2DM是进展性疾病，胰岛素分泌功能逐步丧失U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44(11):

1249-1258.随机化后的时间(年)β细胞功能(%)n=376确诊糖尿病时，50%的细胞可能已经丧失功能

细胞功能每年递减4%020406080100-10-8-6-4-20246基因损伤血糖正常血糖异常高血糖糖尿病前期糖尿病胰岛素抵抗高胰岛素血症β细胞功能下降血糖(mg/dl)时间1261100随着病程延长，启用胰岛素是形势所需KahnSE.Diabetologia.2003;46(1):3-19.InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012;55(6):1577-1596.β细胞功能(%)从起始到强化不断调整的胰岛素治疗生活方式+口服降糖药起始胰岛素治疗强化胰岛素治疗优化调整胰岛素治疗中国T2DM治疗的患者使用胰岛素高达48.8%

而单纯胰岛素治疗达21.8%PanC,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.Diabcare-China研究24.4%48.8%胰岛素应用比例使用率2009年一项回顾性流行病学调查，旨在比较中国T2DM患者在1998年和2006年的人群特点、血糖控制、并发症及治疗方面的特征分别在1998年和2006年纳入2246例（平均年龄59.7岁，平均病程8.2年）和2702例（平均年龄61.9岁，平均病程8.7年）T2DM患者胰岛素是迄今最强的降糖药物11.谷伟军,等.中华糖尿病杂志.2015;7(4):213-217.

2.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193–203.HbA1c最大下降幅度(%)2胰岛素二甲双胍磺脲类格列奈类TZDsGLP-1RA普兰林肽DPP-4抑制剂糖苷酶抑制剂-2.0-3.5-2.0-1.4-1.0-0.8-1.5-1.0-0.8中国T2DM胰岛素治疗血糖达标率不足1/3另一项中国横断面调查，共入选75,168例正在接受人胰岛素治疗的T2DM患者，平均年龄59±10岁，平均糖尿病病程为8±5年T2DM患者使用人胰岛素治疗血糖达标率较低，HbA1c、FPG和2hPG的达标率均不足1/3谷伟军,等.中华糖尿病杂志.2015;7(4):213-217.血糖达标率让人唏嘘的“凯卡波尔塔小门”公元15世纪东罗马帝国依托拜占庭坚固的城防，抵抗着土耳其人的进攻拜占庭眼看胜利在望，却忘记了城中有一道专供厨师进出的“凯卡波尔塔小门”从未设防这道小门让土耳其人长驱直入，风光无限的东罗马帝国轰然崩溃。胰岛素治疗存在的“凯卡波尔塔小门”T2DM胰岛素治疗可能存在的问题体重增加低血糖班廷与贝斯特等从动物胰腺中提得可供临床应用的胰岛素，为临床治疗糖尿病作出重要贡献，但……心血管风险肿瘤风险？概要现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗胰岛素抵抗是T2DM始动因素并贯穿全程

高胰岛素血症的风险持续存在正常FPG<6.1mmol/L糖尿病前期6.1≤FPG<7.0mmol/L糖尿病FPG≥7.0mmol/L内源胰岛素胰岛素敏感性时间进展性β细胞功能下降β细胞功能完全丧失能量失衡脂代谢紊乱胰岛素抵抗β细胞凋亡早期β细胞过度分泌，导致代偿性高胰岛素血症中晚期由于胰岛素治疗，可能导致医源性高胰岛素血症1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.KendallDM,etal.EurJInternMed.2009;20(Suppl2):S329-339.3.李秀钧主编.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)第二版.人民卫生出版社.2007,P93.胰岛素治疗易引起高胰岛素血症Yki-JärvinenH,etal.NEnglJMed.1992;327(20):1426-1433.T2DM患者应用不同的胰岛素治疗方案3个月后，日间胰岛素水平均较基线有明显增加研究结论：胰岛素方案治疗易引起高胰岛素血症与仅OADs相比，*P<0.05，#P<0.01胰岛素+OADs仅OADs日间胰岛素水平改变(μU/ml)时间NPH+常规胰岛素(70/30)早晚餐前注射＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋******###20100BLD10p.m.4a.m.BBLD10p.m.4a.m.BNPH早餐前注射常规胰岛素三餐前+NPH睡前注射日间胰岛素水平较基线平均增加29%BLD10p.m.4a.m.B20100时间时间20100日间胰岛素水平较基线平均增加36%日间胰岛素水平较基线平均增加39%基线时的日间平均胰岛素水平(21±1)μU/mlOADs：口服降糖药，格列吡嗪/格列本脲±二甲双胍B：早餐L：午餐D：晚餐高胰岛素血症与胰岛素抵抗相互推动，互为因果

导致了胰岛素治疗中的“凯卡波尔塔小门”ShanikMH,etal.DiabetesCare.2008;31(Suppl2):S262-268.内源性胰岛素代偿性分泌增加外源性胰岛素补充过多胰岛素受体数量

胰岛素受体结合率

胰岛素抗体形成高胰岛素血症糖尿病及相关并发症胰岛素抵抗“凯卡波尔塔小门”之一：

2016AACE/ACE指南指出，胰岛素治疗低血糖风险高GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.注：AACE，美国内分泌医师协会；ACE，美国内分泌学会有发生不良反应可能谨慎使用2016AACE/ACE指南低血糖发生率随胰岛素治疗时间延长而不断攀升在T2DM患者中，使用胰岛素治疗的时间越长，低血糖的发生率越高1-21KhuntiK,etal.10thIDF-WPRC.PO118.2AmielSA,etal.DiabetMed.2008;25(3):245-254.估算的低血糖发生率(每患者年)胰岛素治疗时间(年)所有低血糖严重低血糖夜间低血糖0<2.0≥2.0-<5.0≥5.0-<9.0≥9.0010203040SU治疗胰岛素治疗<2年胰岛素治疗>5年至少发生1次重度低血糖的比例(%)0204060“凯卡波尔塔小门”之二：

UKPDS10年随访，胰岛素治疗体重增加4.0kgUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):837-853.UKPDS10年随访，强化治疗组的体重增加明显，较常规治疗组平均多增加3.1kg饮食治疗组77.1(76.0-78.3)kg氯磺丙脲组增加2.6(1.6-3.6)kg格列本脲组增加1.7(0.7-2.7)kg胰岛素组增加4.0(3.1-4.9)kg饮食治疗氯磺丙脲格列本脲胰岛素107.552.50-2.5-5平均体重的改变(kg)03691215随访时间(年)UKPDS33“凯卡波尔塔小门”之三：

回顾性队列研究，胰岛素治疗增加心血管风险KhuntiK,etal.DiabetesCare.2015;38(2):316-322.2015年一项回顾性队列研究，纳入10,422例接受胰岛素治疗的T2DM患者，结果显示胰岛素治疗显著增加心血管事件及全因死亡风险(P<0.05或P<0.001)CVD：心血管疾病*包括心肌梗塞、卒中和心血管死亡无CVD病史的T2DM患者校正心血管风险后的HR值P<0.05P<0.001*“凯卡波尔塔小门”之四：

高胰岛素血症可能增加肿瘤风险一项荟萃分析显示2：562,043名患者中有14,085名罹患癌症，胰岛素治疗导致总体癌症发生的相对风险RR为1.39(95%CI1.14-1.70)尤其是胰腺癌的风险升高更显著，RR为4.78(95%CI3.12-7.32)1.DowlingRJ,etal.BreastCancerRes.2015;3(17):32.2.JanghorbaniM,etal.HormonesandCancer.2012;3(4):137–146.胰岛素PI3KmTORC1蛋白质合成细胞生长增殖1胰岛素受体肿瘤细胞AMPK促进抑制概要现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗代改善脂谢改善代谢糖AMPK是影响全身能量平衡的关键调节因子胰岛素敏感性运动模拟效应血糖脂肪氧化合成线粒体生物合成ZhangBB,etal.CellMetab.2009;9(5):407-416.AMPK改善外周高糖毒性和FFA水平，改善胰岛素抵抗，进而减少胰岛素剂量AMPK之旅二甲双胍剂量依赖性激活AMPKSD大鼠原代干细胞培养ZhouG,etal.JClinInvest.2001;108(8):1167-74.AMPK活性(nmol/mg/分钟)*CA205050020006.04.0

2.0

07小时****二甲双胍(μM)**与对照组相比，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001C：对照组A：AICAR，5-氨基-甲酰胺咪唑核糖核苷酸，即AMPK激活剂，剂量500μM**AMPK活性(倍数vs对照组)二甲双胍(μM)***C102039小时210二甲双胍与胰岛素通过AMPK机制协同增效BaileyCJ.NatRevEndocrinol.2012;8(8):449-850.二甲双胍胰岛素信号的增强作用？MAPK级联能量平衡的直接改变和/或间接改变二甲双胍的抗癌作用？GLUT-4移位蛋白质的合成、生长和增殖能量储存和消耗基因的转录

↑

葡萄糖

摄取

糖原合成

脂质合成↑↓↑

糖异生↓胰岛素胰岛素受体HbA1c改善胰岛素抵抗2补充胰岛素分泌不足1二甲双胍联合胰岛素：

针对T2DM的2大核心病理生理机制1.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).P86.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.胰岛素二甲双胍二甲双胍联合胰岛素：相得益彰

封闭“凯卡波尔塔小门”

MetforminInsulin补充胰岛素分泌不足3高胰岛素血症可能4降糖达标率不高5体重增加6低血糖6心血管风险7增加胰岛素敏感1降低高胰岛素血症2协同增效1减少体重增加1减少低血糖1降低心血管风险11.母义明,等.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-681.2.AtabekMEetal.JPediatrEndocrinolMetab.2008;21(4):339-348.3.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).4.王端,等.临床合理用药.2014;7(2):74-75.5.谷伟军,等.中华糖尿病杂志.2015;7(4):213-217.

6.GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.7.KhuntiK,etal.DiabetesCare.2015;38(2):316-322.

8.

JanghorbaniM,etal.HormonesandCancer.

2012;3(4):137–146.GLU/2016/SLXXValiduntilFeb.2017概要现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗HOME研究：

格华止®联合胰岛素组胰岛素剂量减少19.63IU/日KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰岛素每日剂量平均减少19.63IU，P<0.001胰岛素+安慰剂胰岛素+二甲双胍每日胰岛素用量(IU)随访时间(年)前瞻性、随机、安慰剂对照多中心临床研究，纳入390例胰岛素治疗T2DM患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素组和安慰剂+胰岛素组，随访4.3年10090807060012345血糖均值KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25CefaluWT.NatRevEndocrinol.2009;5(9):478-9糖化血红蛋白均值糖化血红蛋白87.97.87.77.67.57.47.37.27.17P<0.0017.97.5180%mg/dL170160150140130120147.7140.5169.4160.3餐前血糖餐后血糖胰岛素+安慰剂胰岛素+二甲双胍HOME研究：

格华止®联合胰岛素较单纯胰岛素显著提高降糖疗效虽然，研究设计2组可通过调整胰岛素剂量达到相似血糖控制水平，但结果却显示二甲双胍+胰岛素组对血糖控制（HbA1C，空腹血糖，

餐后血糖）显著优于单纯胰岛素组HOME研究：

格华止®联合胰岛素较单纯胰岛素组体重增加更少平均体重(kg)胰岛素+二甲双胍组与胰岛素+安慰剂组平均体重差异为-3.07kg(P＜0.001)KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰岛素+二甲双胍胰岛素+安慰剂基线末次随访基线末次随访荟萃分析：二甲双胍联合胰岛素比单纯胰岛素，

更显著降糖，减轻体重，节约胰岛素剂量HemmingsenB,etal.BMJ.2012;344:e1771.二甲双胍联合胰岛素vs.单纯胰岛