实施GMP现场检查中QC的规范性的检查要点-李会林

实施GMP现场检查中QC的规范性的检查要点

浙江省药品检验所

李会林在进入现场检查之前，应全面了解该与企业产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目中使用到的相应的仪器、设备、化学试剂、试掖、标准溶液、标准滴定掖、标准品及特殊的实验环境。事先要求企业提供现版有效的企业产品、中间体、原料药、辅料和药包材的国家标准和企业内控标准，从中载要这些信息供现场检查。基本范围药品的质量标准是检验和判断的重要的法定依据

药品质量标准的类型及地位中国药典国家药品监督管理局地升国标准国家药品监督管理局新药转正标准国家药品监督管理局新药试行标准国家药品监督管理局药品注册标准国家药品监督管理局药品进口注册标准国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。企业质量管理部门必须随时关注上述标准的有效性，注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准

为什么必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准：国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准必须高于国家标准。有的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，在内控标准中应给予增定。建立企业产品的内控质量标准的技术指导原则

企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。该产品的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而国家标准暂不定入。），企业产品的内控质量标准应予以定入。应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、ＰＨ）。以给于产品质量一定的降解的空间以确保出厂的近期生产的产品在进入市场后能经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。应在关键项目，特别是测定误差较大的检验项目上，适当提高指标，避免边缘产品出厂后，可能会由于与客户及检验机构的测定误差，使得结论在合格与不合格之间产生争议。建立企业产品的生产所需的原料药的内控质量标准的技术指导原则建立原料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的原料药，以确保主产品的质量可控。企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。根据产品的内控标准及产品的生产工艺（有的工艺中的加热干燥、碾磨、灭菌等会造成主成分在生产过程中的降解）提高原料相应项目的指标以确保主产品的质量可控。根据产品的内控标准，增加相应的可直接影响产品质量的质量检验项目。如：产品的内控标准，有有关物质检验项，而原料药的国家标准却无有关物质检验项；产品的内控标准有颜色和澄清度的检验项（特别是无菌分装注射用制剂），而原料药的国家标准却无项检验项。用于注射剂等高风险产品的原料药，如果没有针用的原料药和相应的针用标准时，应在原料药的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如：细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在重金属、砷盐和有关物质等杂质的指标上提高要求。建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂的内控质量标准的技术指导原则中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂应建立有定性和定量检验项目的内控标准成品、原料、敷料、中间体和使用的溶剂应按相应的质量标准检验合格后放行使用的回收溶剂建立合理可控的质量标准，合格后放行，以确保合成路线、工艺的恒定，产品的质量的稳定。建立企业产品的生产所需的辅料药的内控质量标准的技术指导原则建立辅料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的辅料药，以确保主产品的质量可控。

既有国家药用辅料标准的又有国家其他行业标准的辅料，应使用符合国家药用辅料标准的。企业标准可以国家药用辅料标准为依据建立辅料药的内控质量标准，其项目和技术指标均不得少于和低于国家辅料药质量标准。对已有国家辅料药质量标准的辅料可根据产品的特点适当调整和增加项目和指标，但要经过有关部门的技术审核。用于注射剂等高风险产品的辅料药（主要为抗氧化、还原剂），如果国家辅料药质量标准没有针用的，应在其的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如：细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在原标准的重金属、砷盐的指标上提高要求。企业在生产中使用的一些无国家药用标准的食品添加剂、化工试剂等均应制订相应的企业药用辅料标准，送省药检所审核和省局备案后，方可生效。企业可根据产品的给药途径（注射用、口服、外用），对同一种食品添加剂或化工试剂制订出不同的企业药用辅料标准。企业在首次使用或改变供应商时或质量有争议时，应按国家标准并增加企业标准中有别于国家标准的项目进行全检。企业在制定各项内控标准的检验项目和检验方法时都应以其相应的国家标准为依据自行建立的检验项目和检验方法要有合理可行的方法学验证等研究数据进行佐证质检、质管实验室（包括各个生产环节的在线检验）的检验环境的符合性实验室的空间与布局是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的检验操作空间在同一检验操作空间内进行的检验操纵是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性微生物室、无菌室和阳性菌室布局的合理性（包括人流和物流）在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性试剂、试药、各标准溶液、标准滴定液放置空间和环境的符合性实验室的安全保障措施易燃易爆的物品的放置空间和环境的符合性现场的消防设备与装置放置位置的合理性和可操作性。检验人员检验中与剧毒物质接触时的防护措施合理性和可操作性。检验人员检验中发生意外时的急救措施合理性和可操作性实验室的规范性管理是否建立实验室管理制度，并在实验室明显的位置张贴公示。实验室各级人员是否正确执行了实验室管理制度质检、质管人员的符合性检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量与频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性：学历与专业培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关对培训效果和实际检验操作能力的现场考核常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析检验标准的正确理解和操作；对有关的仪器使用和检验方法的SOP的正确理解和操作检验结果的计算和判断仪器设备的符合性

辅助检验用的普通的仪器设备（如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的符合性是否可正常运转型号及技术指标范围的符合性放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备（如各类光谱、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、ＰＨ计、水分测定仪、电位滴定仪等）的符合性型号及技术指标范围的符合性（设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性）类型、指标必须与各个标准中的实验要求相匹配①天平称样量＞１００ｍｇ万分之一称样量＜１００ｍｇ（可放宽至５０ｍｇ）十万分之一②ＨＰＬＣＧＣＵＶ等精密测定仪器的各类检测器、柱子控温设备泵比色皿（不同规格的石英杯）③可调节的波长范围旋光仪的光源（钠灯汞灯卤素灯）旋光仪和折光仪的控温设备原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉④马富炉烘箱的温度范围离心机的转速及温度的控制恒温水浴锅的精度⑤测定熔点的温度计（０.５℃刻度，校正值的限度）用于含ＦＮＡ样品炽灼残渣的铂金坩埚仪器状态：是否可正常运转（合格证）是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识企业质量管理部门应对计量部门的计量校验报告的有效性和符合性进行审核认定。是否有专人保管是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。

企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但校验的项目未含概一些用于药品测定的重要性能项目的仪器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见光分光光度计的吸光度的准确度的校正（重格酸钾法）、红外光分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP制定正确的ＳＯＰＳＯＰ必须与现场的仪器类型型号相匹配ＳＯＰ必须步骤清晰技术参数指标合理，具有可操作性ＳＯＰ中应含概仪器的使用注意事项、维护保养及期间核查或日常自校程序是否有使用登记记录和自校或复验、维护保养的记录用于定量分析的玻璃仪器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量入式量筒、微量注射器、比重瓶等）应经有关计量部门或企业内有校验资格的员工进行定期校验，并逐一标明校验合格标识及效期标识。符合ＧＭＰ要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面：仪器、设备的放置环境防震、防潮、防尘、防高温和防强光防环境污染：①仪器与仪器在实验中的污染如ＧＣ避免与ＨＰＬＣ及可能产生大量有机气体的仪器设备置同一室水分测定仪避免与溶出仪崩解仪或可能产生大量水气的仪器设备实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的仪器或实验区置同一室，仪器在实验区域的污染如ＧＣ不能与可能产生大量有机气体的实验区域置同一室水分测定仪避免与可能产生大量水气的实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的实验区置同一室原子吸收分光光度计应置于洁净程度较高的区域。各精密仪器应尽量远离进行灼烧、蒸馏、水浴等处理操作的通风柜。采用正确的仪器维护保养装置和方法如水分测定仪的除进气中的水分的干燥装置实验人员必须按规定的ＳＯＰ进行操作根据实际实验情况及时更新错误的ＳＯＰ，注意对作废的ＳＯＰ的清场。实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的ＳＯＰ相吻合各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录主要的仪器（主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性：开关机状态、时间、样品、人员最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱子、流动相、载气、选择的溶出度方法）企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状（颜色、澄清度）的符合性瓶签信息的正确性和完整性配置方法的正确性存储装置和环境的正确性、符合性有效期的科学性和合理性有毒有害（剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀）试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性标准溶液、标准滴定液配置方法和标化记录的正确性和完整性标准滴定液的标化、配制、储藏、标签和使用除另有规定外，用于国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以中国药典附录规定的方法进行配制、标化。另有规定外是指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法用于配置标准滴定液的溶质应采用分析纯以上级别的化学试剂，而用于标定标准滴定液的基准物应该是具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质，称样和溶解稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。标准滴定液的标定必须是双人以上进行配置、标定和复核标定。一般标定三分以上，复核标定三分以上，并根据标定方法的误差规定个人的三分间和两人的六分间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.95—1.05。标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和复核标定，如果剩余的过期标准滴定液量较多，可不必重新配置，但必须按标定程序进行标定和复核标定，RSD的限度。F值的规定范围应同上标准滴定液的装置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭，阴凉，特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置（这些装置是非常重要的，否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了）硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。标准滴定液的标签（瓶签）与标定记录在瓶签应有的信息是：标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配置时温度、标化日期、复核日期、配制人、标化人、复核人、有效期。标定记录必须详细可追溯，除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号，干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定