传出神经系统药理(2013)-1

第二篇传出神经系统药理第五章传出神经系统药理概论定义：作用于传出神经系统的药物。从作用表现看拟似传出神经系统功能拮抗传出神经系统功能从作用部位看植物（自主）神经交感神经副交感神经运动神经

突触一.传出神经系统的解剖分类

自主神经系统交感神经副交感神经运动神经系统支配心、平、眼、腺支配骨骼肌作用于传出神经系统药物的基本作用点在于传出神经系统的递质（transmitter)和受体(receptor)。二.传出神经系统的递质和受体（一）递质1.递质学说神经与神经、神经与肌肉间冲动的传递是化学传递？还是电传递？1878年Langlery提出兴奋的传导可能通过分泌兴奋性物质，但缺乏实验依据。1921年Loewi通过著名的双蛙心实验阐明迷走神经兴奋时必定释放了一种物质，这种物质使另一蛙心也受到抑制。1926年被证实为Ach。1946年vonEuler证实交感神经末梢释放的是去甲肾上腺素。传出神经按递质分：胆碱能神经

交感、副交感神经的节前纤维副交感神经的节后纤维极少数交感神经节后纤维（掌汗腺）运动神经肾上腺素能神经大多数交感神经2.传出神经突触的超微结构

突触前膜突触间隙(synapse)突触后膜3.传出神经递质的合成与贮存（1）去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和贮存

合成：

酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶

酪氨酸L-多巴多巴胺NA贮存场所：囊泡囊泡沿着神经微管以快轴浆转运机制向末梢转运。（2）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)生物合成和贮存合成：原料乙酰CoA、胆碱

胆碱乙酰化酶乙酰CoA+胆碱Ach+CoA线粒体囊泡4.传出神经递质的释放（1）胞裂外排(exocytosis)（2）量子化释放(quantalrelease)。（3）其他机制A.溢流其浓度低于阈值B.药物置换足以产生效应5.传出神经递质作用的灭活（1）Ach的灭活主要被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE）所水解。AchE存在于突触前膜、突触间隙中，AchEAch106/min。

AchE

Ach胆碱+乙酸（2）NA的灭活A.摄取-1（uptake-1,贮存型摄取）突触前膜的重摄取占释放量的75~95%，B.摄取-2（uptake-2,代谢型摄取）非神经组织如心肌、平滑肌等的重摄取，被胞内的COMT、MAO所破坏。（二）受体1.受体的命名根据与之特异性结合的递质而命名。能与Ach结合的受体称胆碱受体；能与NA结合的受体称肾上腺素受体。胆碱受体

毒蕈碱型（M）M1

神经节、CNS、胃壁细胞M2

心脏、CNS、突触前膜M3

外腺、平滑肌、内皮、M4

外腺、平滑肌、CNSM5CNS烟碱型（N）NN(1)神经节NM(2)骨骼肌肾上腺素受体α受体α1（A、B、D）α2（A、B、C）

β受体β1心脏β2血管、支气管β3脂肪细胞（三）递质释放的受体调节传出神经突触前膜上的受体可以调节递质的释放。突触前膜上的α2、M1、DA等受体对递质释放起负反馈作用；β2起正反馈作用。调节方式：1.自身调节：2.相互调节：三.传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受交感和副交感神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的作用往往又是相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经效应会显现出来。占优势：心血管系统交感神经胃肠道等副交感神经四.传出神经系统药物的基本作用及分类1.基本作用：直接作用胆碱受体激动药拮抗药肾上腺素受体激动药拮抗药间接作用影响递质释放影响递质的转运和贮存影响递质的灭活2.药物的分类：按作用性质（激动或拮抗受体）及对不同受体的选择性而分类。第六章拟副交感神经药胆碱受体激动药：与胆碱受体结合，激动受体，产生与Ach相似的作用。按对胆碱受体亚型的选择性，可分M、N激动药M激动药N激动药第一节胆碱受体激动药一、M、N激动药

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，属季胺，脂溶性低，在体内可被AchE迅速水解，故除作为药理学工具药外，无临床意义。一.作用

1.M样作用

心：(+)M-RHr传导肌力

血管（+）内皮M-REDRFBP整体BP交感（+）

平滑肌（+）支气管支气管痉挛（+）胃肠道胃肠蠕动

眼：（+）瞳孔括约肌瞳孔缩小（+）睫状肌睫状肌收缩

腺体：分泌增加2.N样作用剂量较大全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺皮质分泌肾上腺素。表现：胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）

心血管（+）BP

骨骼肌（+）3.中枢作用不易通过BBB，静脉注射无中枢作用，但椎动脉注射Ach，脑电图可见兴奋波。二、M受体激动药

毛果芸香碱(pilocarpine)水溶液稳定，属叔胺，脂溶性大。（一）药理作用：能选择性激动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。1.眼：缩瞳：虹膜上两种平滑肌M缩瞳α扩瞳

降低眼压：

调节痉挛（+）环状肌M-R，睫状悬韧带松弛，适合看近物。2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显。（二）临床应用1.眼科青光眼闭角型效果好虹膜炎2.口腔干燥（三）不良反应较少。过量可出现类似毒蕈碱中毒。三、N受体激动药

烟碱（nicotine）兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应。无临床价值。第二节抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

一抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药与Ach相似，与AchE结合，且较牢固，水解较慢，抑制了AchE，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱的作用。根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明

难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类胆碱酯酶（cholinesterase）是一种糖蛋白，以同工酶形式存在于体内部位特点乙酰胆碱酯酶神经末梢、终板特异性高、作用强假性胆碱酯酶胶质细胞、肝肾特异性低血浆等AchE的两个活性中心阴离子部分酯解部分

AchE

Ach胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解3×105个Ach一.易逆性抗胆碱酯酶药（一）药理作用眼胃肠道骨骼肌腺体心血管（二）临床应用1.重症肌无力2.手术后腹胀气和尿潴留3.青光眼4.竞争性肌松药中毒的解救5.阿尔茨海默病（一）新斯的明（neostigmine)为人工合成品，属季胺，脂溶性小。1.药理作用特点：（1）脂溶性小口服吸收不规则不易进入眼前房不通过BBB（2）对腺体、心血管、支气管兴奋作用较弱；（3）对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强；（4）对骨骼肌兴奋作用最强。

抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋N2-R2.临床应用（1）重症肌无力自身免疫性疾病（2）腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药筒箭毒碱中毒3.不良反应较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。（二）其他易逆性抗胆碱酯酶药1.吡斯的明（pyridostigine）2.安贝氯铵（abenoniuchloride）3.加兰他敏（galanthain）用于治疗重症肌无力（二）毒扁豆碱（physostigine）为叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通过BBB，可透入眼前房，作用机制与新斯的明相似。临床常用于眼科，作用与毛果芸香碱相似，治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久。注意滴眼时压迫内眦以防流入口中。抗胆碱药物中毒一.难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类可与AchE牢固结合而产生毒性作用。主要为杀虫剂：敌百虫（dipterex）乐果（rogor）马拉硫磷（malathion）敌敌畏（DDVP）等少数用于战争：沙林（sarin）塔崩（tabun）1.毒理作用有机磷酸酯类与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE结合更牢固，结果使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。磷酰化AchE随时间的推移，可发生自身脱烷氧基反应生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE即“老化”。2.中毒途径和体内过程

胃肠道误食、自杀、毒杀呼吸道农药厂皮肤、粘膜吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。3.急性中毒轻：以M症状为主根据中毒症状分中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状（1）M样症状

眼：瞳孔缩小

腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。

平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（+）尿失禁

心血管：（-）心（-）血管BP下降（2）N样症状所有交感、副交感神经节的N1受体运动终板的NM受体均被激动。副交感激动表现与M样作用一致；交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高；NM受体兴奋表现肌肉震颤（3）中枢症状有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭。4.急性中毒的解救原则（1）消除毒物以免继续吸收皮肤：用清水、肥皂水清洗口：洗胃2%NaHCO3敌百虫除外导泻MgSO4（2）解毒对症：M症状须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。达“阿托品化”维持48小时。N症状：需与胆碱酯酶复活药三、胆碱酯酶复活药

(cholinesterasereactvators)是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢