β受体阻滞剂科室会

β受体阻滞剂在心血管疾病中的应用目录心血管事件简述β-阻剂概述β-阻剂临床应用爱络-艾司洛尔简述病例分享谢谢心血管事件链

“心血管事件链”是国际医学界近年来对心血管疾病防治过程中的一个极为重要的观念更新。它由美国著名心脏病学专家Braunwald教授首次提出，是心血管疾病因果相联、递进发展、级联反应的一个病理过程。这反映了各种导致心血管疾病的危险因素造成了动脉粥样硬化发生，软斑块破裂，进一步出现心肌梗死、致命性心律失常、慢性心衰，甚至最终死亡的全过程。

心血管事件链危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗动脉粥样硬化左心室肥厚心肌梗死心室重构心室扩大充血性心力衰竭、心律失常终末期心脏病死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263

神经激素刺激内皮功能障碍心肌细胞毒性血管收缩肾钠潴留病理性重构左心室损伤EF值下降死亡慢性心衰临床表现:

呼吸困难乏力

水肿心律失常泵衰竭高血压心肌病瓣膜病CHF病因的40%冠心病CHF病因的60%心血管疾病的病理进展

AdaptedfromCohnJN.NEnglJMed.1996;335:490–498-阻滞剂历史第一个-阻滞剂加快心率而不是减慢心率！1958年美国礼来公司（EliLilly）在寻找抗哮喘药物时发现二氯异丙肾上腺素（DCI）有太过强大的内源拟交感活性第一个有用的-阻滞剂因致癌很快被淘汰！1962年丙萘洛尔在遴选38174个相似的化合物后脱颖而出SirJamesW.Black（英国捷利康公司）站在前人肩膀上第一个长期使用、安全可靠的-阻滞剂是普萘洛尔SirJamesW.Black因此获得诺贝尔医学生理学奖！ScholzH.ZKardiol2002,91(suppl4):IV34~IV42“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自从200年前发现洋地黄以来，

-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……”TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack’sworkdeclared1988:1988年SirJamesBlack获得诺贝尔医学生理学奖艾司洛尔引入易水解基团1962年1948年拟交感活性（ISA）：有些β肾上腺素受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外尚对β受体具有部分激动作用

β受体阻滞剂对神经体液的调解

AngiotensinII(Renin-AngiotensinSystem[RAS])肾素-血管紧张素系统

Norepinephrine(SympatheticNervousSystem[SNS])交感神经系统RASInhibition（RAS抑制）

-Blockade（-阻滞）DiseaseProgression（病程进展）肾脏β1受体β受体阻滞剂对心脏的保护作用β受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗心肌缺血作用改善心脏功能和左室结构抗肾素血管紧张素系统（ＲＡＳ）的不良作用抗高血压作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及应激作用β受体阻滞剂在心血管疾病中的适应症一、高血压二、心力衰竭三、冠心病四、心律失常血压=心排血量x周围血管阻力高血压=心排血量增加和/或周围血管阻力增加前负荷体液容量肾：钠潴留外源性钠摄入遗传因素心肌收缩力心率血管收缩交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994β受体阻滞剂的临床应用-高血压β受体阻滞剂临床应用-高血压

TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure美国预防、监测、评估与治疗高血压联合委员会第7次报告（JNC7）理想血压正常血压临界高血压高血压正常血压高血压前期高血压改变生活方式降压，目标值为140/90mmHg,糖尿病或者慢性肾脏疾病的患者目标值为130/80mmHg。上述目标未达到，进行药物治疗。没有某种药强适应症的一级高血压，多采用噻嗪类利尿剂或ACEI、ARB.β受体阻滞剂，CCB。没有某种药强适应症的二级高血压，多采用噻嗪类利尿剂联合ACEI、ARB.β受体阻滞剂，CCB其中的一种。如果有某种药物的强适应症，采用该种降压药，必要时联合其他降压药。上述措施采取后仍未达到血压目标值，增加药物剂量或者联合更多药物，具体方案遵医嘱。β受体阻滞剂在治疗高血压中的强适应症β受体阻滞剂的强适应症包括心功能不全、心肌梗死后，存在冠心病的高危因素、糖尿病强适应症心功能不全心肌梗死后存在冠心病的高危因素糖尿病慢性肾脏疾病预防中风复发

JNC7：强制性适应症的降压治疗

缺血性心脏病

最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛：

一线用药：

-受体阻滞剂，血压控制不佳或者存在禁忌症时，长效CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI）

一线用药：

-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防：

一线用药：ACEI，

-受体阻滞剂和安体舒通；同时应加用强化调脂和阿司匹林治疗JNC7：强制性适应症的降压治疗

糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂，

-受体阻滞剂，

ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。

JNC7：强制性适应症的降压治疗

心力衰竭1.ACC-AHA分级为A级时，ACEI类2.ACC-AHA分级为B级时（EF≤40%），ACEI类合并β受体阻滞剂3.ACC-AHA分级为C级时，ACEI类合并β受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂可使病人受益。4.ACC-AHA分级为D级时，正性肌力药物或者心脏移植。

(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的机制对窦房结的作用自动化除极的去极化速率(↓)自动化除极的最大舒张期电位(负↑)自动化除极的阈电位(负↓)

对窦速、窦房折返性心动过速治疗作用好受体阻滞剂治疗心律失常的机制对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（旁路不前传的隐形预激综合征、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的机制β受体阻滞剂在治疗慢性心衰中的作用

2013年意大利发表的一篇关于β受体阻滞剂在慢性心衰中的作用的综述中指出：β受体阻滞剂用于有症状的慢性心衰和心肌收缩功能下降，除非有禁忌症。多中心、随机对照的临床试验已经证实：卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐、比索洛尔在慢性心衰中的作用。

β受体阻滞剂可以再分子水平对抗肾上腺素系统的活性，许多meta分析已经证实这一点。另外，β受体阻滞剂所特有的扩张血管，增加NO的释放，抗氧化以及抑制血管平滑肌的增殖均有利与心衰的治疗，特别是年老的患者。卡维地洛还可以改善糖尿病患的胰岛素抵抗。（1）该篇综述中列举了多项随机对照的研究结果，结果显示：卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐、比索洛尔在改善心衰中的作用。（2）该篇综述的局限性在于，列举的试验在1993-2005年之间，而且入组的患者的EF值小于40%（1）发表在2014年3月的一篇关于β受体阻滞剂在射血分数保留的心衰中的meta分析中指出：β受体阻滞剂可以降低射血分数保留的心衰（HFpEF≥40%）的病死率，但是不能改善其住院率。（2）关于HFpEF，早期定于为射血分数35%-50%。现在的观点不统一，2008年欧洲指南的定义为EF≥45%,而美国心脏病学会的定义为≥40%。本文中HFpEF采用后一种概念。（3）β受体阻滞剂在HFpEF中的作用机制主要体现在降血压、控制心率和改善心肌缺血。

2014年中华医学发表的心衰指南中提出：无论是射血分数保留的心衰和射血分数下降的心衰，都可应用受体阻滞剂。但是在NYHA-Ⅳ时需要谨慎。β受体阻滞剂在冠心病中的应用

冠心病可分为稳定性冠心病和ACS两大类。前者包括稳定型劳力性心绞痛和有（或无）症状的MI；后者包括ST段抬高的MI、ST段不抬高的MI、以及不稳定性心绞痛。循证医学证据适应症（1）β受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有此类患者均应长期应用，以控制心肌缺血，改善MI和改善生存率，无论既往有无MI病史（Ⅰ类推荐，证据水平B）。

(2)慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或者左心室功能低下患者应首选β受体阻滞剂（Ⅰ类证据，证据水平A）受体阻滞剂在ACS中的作用循证医学证据受体阻滞剂在ACS中的作用受体阻滞剂的选择脂溶性？

ISA？

1-选择性或非选择性？剂型脂溶性与水溶性受体阻滞剂脂溶性受体阻滞剂（以美托洛尔为代表）水溶性受体阻滞剂（以艾司洛尔为代表）可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏广泛代谢，口服生物利用率低，约10%-30%以“艾司洛尔”为代表，静脉注射，生物利用率高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢水溶性高的药物，主要以原型从肾脏代谢。容易进入中枢神经系统，从而引起中枢神经系统的不良反应，例如疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦，以及压抑。不易透过血脑屏障，中枢神经系统不良反应少病情稳定时应用，一级预防试验（MRC、MAPHY）和二级预防试验(Hjalmarsonetal)证实亲脂性与心脏的长期保护作用相关用于危急时紧急控制心率及/或血压作用时间长（有利也有弊）作用时间长（有利也有弊）清除慢，不方便调节，适用于纠正较长时间的可控因素或者基础病清除快，方便调节，适用于清除诱发因素。1.导致迷走神经失活(CNS)2.增加交感神经活性(Heart)b1b1and增加室颤和心源性猝死的可能性！！！

降低心脏的电生理稳定性

心率­收缩力­收缩压­

心肌缺血Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A亲水性β受体脂溶性β受体下丘脑亲脂性β受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常作用，可降低室颤的发生，同时会造成中枢神经系统症状，如嗜睡、多梦。内在拟交感活性（ISA）内在拟交感活性（ISA）：有些β肾上腺素受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外尚对β受体具有部分激动作用。如：吲哚洛尔、拉贝洛尔、醋丁洛尔等。（1）静息时：其ISA作用足以抗衡静息时阻滞交感神经冲动所引起的心脏抑制作用，故心率不减慢或减慢不多。第一个β阻滞剂二氯异丙肾上腺素（DCI）有太过强大的内源拟交感活性，因此心率增快而不是降低！！！（2）运动时儿茶酚胺类增多，具有ISA的β阻滞剂的部分激动作用不能显示。阻滞作用此时发挥作用，故心率减慢。应用具有ISA的β阻滞剂心排出量下降较少。

无内在ISA、高选择性的β1阻滞剂治疗MI疗效更佳无ISA选择