医学遗传学第二、三章、细胞与分子基础Microsoft PowerPoint 演示文稿

二、三章学习要求掌握：

1、真核生物结构基因的结构。

2、基因及基因突变的概念、类型和效应。

熟悉：染色质、性染色质的概念和类型。

了解：人类染色体包装。第二章遗传的细胞学基础

一、染色质与染色体概念间期核内易被碱性染料染色的物质称染色质。分裂期由染色质螺旋、折叠成的小体称染色体。第一节染色质与染色体

同种物质在细胞不同生理状态的不同表现形态。从DNA到染色体染色质DNA蛋白质少量RNA组蛋白(碱性蛋白)非组蛋白(酸性蛋白)

1、DNA

二、染色质的化学组成

遗传信息的载体，含量稳定。

DNA的特定功能片段称基因人类2.85×109bp/2-3万结构基因/基因组。

2、组蛋白

组蛋白的某些特征富含精氨酸、赖氨酸的碱性蛋白。

组蛋白:DNA

1:1组蛋白分子量(KD)

氨基酸组成种类的变异H1

20

富含赖氨酸物种、组织特异性

H2A

137

精、赖氨酸含量中等相当保守H2B

137

精、赖氨酸含量中等相当保守H3

157

富含精氨酸高度保守

H4

112

富含精氨酸高度保守功能：①参与染色质的构建；维持染色质结构。

②调控基因(抑制)的复制和转录。3、非组蛋白：

含天冬氨酸和赖氨酸的酸性蛋白。种类多(500余)；但每种含量少。有物种和组织的特异性。功能：(1)参与染色体的构建。(2)启动基因复制。(3)调控基因转录。4、RNA:

少于DNA量的10%；新转录，多种。

三、染色质⇔染色体包装

（一）超螺旋模型1、一级结构--核小体

DNA(200bp)围绕4种组蛋白八聚缠绕1.75圈而形成的颗粒样结构称核小体。核小体是染色质在间期核内存在的基本单位。

共5种组蛋白和200bp组成，

10nm。

DNA→核小体；DNA分子长度压缩7倍。组蛋白8聚体H4DNA

(140bp绕8聚体1.75圈）H3H4H3H2AH2AH2BH2BH4H3H3H4H2AH2AH2BH2B

10nm连接DNA（60bp）

H1

H1核小体核心部连接部DNA：140bp组蛋白：2(H2A、H2B、

H3、H4）组蛋白：H1DNA：60bp核小体

10nm串珠模型一条DNA上有无数核小体形成核体串，呈串珠样。间期核常染色质存在的基本状态。组蛋白与DNA脱离，基因表达。

2、二级结构—螺线管

6个核小体绕一圈形成中空的管状结构-螺线管。

外30nm;内10nm,

H1位于螺线管内侧。

长度再压缩6倍。H1内

10nm螺线管外

30nm核体串

3、三级结构—超螺线管

螺线管再盘曲成

700nm

的管状-超螺线管。压缩40倍。4、四级结构—染色单体

超螺线管再折叠盘曲成

1400nm染色单体。

DNA长度共压缩8千~1万倍。超螺线管螺线管染色单体压缩40倍压缩5倍核体串DNA螺线管超螺线管染色单体

2nm

10nm

30nm

700nm

1400nm袢环模型非组蛋白支架袢环(螺线管)123456789101112131415161718微带

≈30nm

长≈520nm

bp≈10~30万以支架为轴心，放射排列18个袢环结构称微带。约106个微带沿支架纵向排列构建成染色单体。(二)染色质→染色体-袢环结构模型核小体→螺线管→袢环→染色单体核小体螺线管袢环超螺线管DNA7倍6倍40倍5倍超螺线管模型袢环模型

1、常染色质(E)

形态：线形、染色浅。

分布：多在核中央。

功能：具转录活性。

2、异染色质(H)

形态：块状或颗粒状，染色深。

分布：多在核膜及核仁周围。

功能：一般无转录活性。依发育时期和功能状态不同分2类：

四、染色质的类型常异

3、异染色质的类型①结构性异染色质：在各类细胞的全部发育过程中都呈凝集状态，无转录活性。多分布在染色体的着丝粒、端粒区等。

②兼性异染色质(功能性异染色质)：细胞不同发育阶段表现有或无活性。如；X染色质，女性胚16天前两条X均有活性，16天后1条X终生失活。第二节

性染色质(sexchromatin）一、性染色质概念和类型

1、概念

间期核内，由性染色体(X、Y)部分节段

经特定染色显示出的结构(异染色质)。

2、类型

X染色质(X小体)

Y染色质(Y小体)（1）X染色质(X-chromatin；X小体、Barr小体)失活基因活性基因1/3Barr(巴尔)发现，Ф1㎛浓染小体，由大部分失活X染色体形成，紧贴在间期核膜上，出现于发育16天的正常女性胚细胞。形态：三角、椭圆、馒头状。阳性率：20-96%(正常女性)。

A-0、B-1、C-2、D-3、E-4

X小体数目=X染色体数—145,X46,XX47,XXX48,XXXX49,XXXXX16天X小体女性是X的嵌合体

女性体细胞是X染色体的嵌合体，任一细胞失活的X可能是来源于父亲或母亲？完全是随机的。男性间期核荧光染色(喹亚因氮芥、二盐酸阿的平)后，核内显现的Ф0.3㎛±荧光小体。Y染色体的长臂部分形成。位置不定：阳性率：20-90%

（2）Y染色质(Y-chromatin；Y小体)PqY小体

Y染色质数目与Y染色体数目相等。性染色体决定性别。Y染色体决定男性发育；

2条正常X是女性正常发育的基础(46,XX)。1、X、Y结构、形态、大小不同。

一、性染色体学说(X-Y)第三节人类性别决定的染色体机制

2、男性二种精子类型(X、Y)。

3、女性仅一种卵子类型(X)。精子类型决定胚胎性别。

4、女性核型；46,XX

5、男性核型；46,XY

♀

♂XXX

YXXXXXYXY配子→合子→女女男男XAXA

XAXa

XaXa

XAYXaY群体中性染色体的组合类型女

男※Y染色体男性女性化46,XY;雄激素受体基因(SOX3)突变-XR46,XY;5α还原酶基因(SOX9)突变-AR

1966，睾丸决定因子(TDF)

1990，性别决定基因(SRY)

基因定位：Yp11.3

基因大小：1.1Kb

肽链长度：204aa

SRY不是决定男性正常发育的唯一基因，需相关基因的协同作用。精子缺乏因子(RPS)-Yq11.2身高决定基因(TP)TP1-Yq11.22；TP2-Yq11.32SRY(TDF)TPRPSqP第四节减数分裂与配子发生

配子(精子、卵子)的形成过程-配子发生。配子生成是通过减数分裂实现的。性原细胞(46)→减数分裂→性细胞(23)。一、减数分裂减数分裂减数分裂(Ⅰ)减数分裂(Ⅱ)前期中期后期末期前期中期后期末期细线期偶线期粗线期双线期终变期

两性生殖生物，生殖细胞形成时DNA复制一次,细胞分裂两次，配子染色体数目减半。(二)减数分裂过程(一)减数分裂概念详见后图(三)减数分裂的生物学意义1、维持了上下代间遗传物质的稳定性2、是遗传学三大定律的细胞学基础3、是物种多样性(变异)的基础

体细胞：2n=46

；配子：

n=23；合子：♀23+♂23=46。染色体分离和自由组合(不计交换、突变)

配子类型：223=8388608种。（分离律、自由组合律、连锁互换律）合子概率：1/223×1/223=1/70368744177664(1)增殖期(曲细精管上皮细胞)精原干细胞(有分)→部分分化成初级精母细胞；另一部分细胞继续发育为精原干细胞。精原干细胞精原干细胞初级精母细胞有丝分裂46464646二、配子的发生

1、精子的发生

精子由成熟男性的睾丸曲细精管生精上皮形成，过程分；增殖期、生长期、成熟期、变形期。

(2)生长期

精原细胞→生长增大→分化→初级精母细胞。(3)成熟期初级精母细胞→DNA复制→减数分裂Ⅰ→次级精母细胞→减数分裂∏→精细胞→变形→精子。减分Ⅰ减分Ⅱ初级精母细胞次级精母细胞精细胞(4)变形期:精细胞脱掉部分细胞质→精子。46DNA

复制92464623232323减Ⅰ减Ⅱ减Ⅱ精原细胞初级精母细胞次级精母细胞精细胞精子精细胞→变形→精子1234567精细胞细胞膜82、卵子的发生：增殖期、生长期、成熟期。(1)增殖期

卵子来源于卵巢生发上皮，在胚胎期(5个月前)

进行卵原细胞增殖，细胞总量达600万个。胎儿5个月后停止增殖；卵原细胞5个月后开始退化，新生儿两卵巢剩约400~500万卵原细胞。青春期→40-50岁，共约400±卵细胞发育。(2)生长期

卵原细胞体积增大，发育成初级卵母细胞。

(3)成熟期初级卵母细胞在胚胎期进行第一次减数分裂，停止在减数分裂的双线期。从青春期开始，受脑垂体促性激素的影响，周期性的一般每月一个卵母细胞完成减数分裂，生成次级卵母细胞。

次级卵母细胞发育至第二次减数分裂中期→排卵，停止在中期。

受精后，完成第二次减数分裂。

未受精的次级卵母细胞24小时内退化死亡。合子46XX46XX46XX92XX92XX46X偶23X中23X

23X

23X46X增殖期生长期成熟期有裂DNA复制减Ⅰ减Ⅱ初级卵母细胞次级卵母细胞卵细胞第二极体停在双线期停在Ⅱ中期卵子发生过程示意图←第一极体胚胎期

第一节人类基因组和人类基因

基因组(genome)：一个生殖细胞的基因总和。人类细胞有核基因组和线粒体基因组两种。

核基因组体细胞含二个；生殖细胞仅一个。人类一个基因组(1-22+X/Y)约有2.85×109bp。

第三章遗传的分子基础【书P18】人类基因组约3万个结构基因(1000~1300bp/基因)，编码碱基量仅占基因组碱基总量约1.1%，绝大部分碱基是基因的调控序列和非编码序列(UTR)。核基因组(30亿bp)基因外DNA

2100Mb基因和基因相关序列900Mb编码DNA

90Mb中、高度重复DNA

420Mb低拷贝DNA串联重复序列/成簇重复序列非编码DNA

810Mb假基因间隔序列内含子散在重复序列卫星DNA微卫星DNA小卫星DNA短散在重复序列(SINE)长散在重复序列(LINE)

20%80%<10%

>

90%70~80%20~30%60%40%线粒体基因组16569bp人类基因组rRNA---2tRNA---22

蛋白质-13?

1、基因能自我复制(半保留复制）。

2、基因经转录、翻译决定蛋白质类型及功能，通过代谢决定性状类型(表型)。

3、基因可突变和重组形成新的性状或疾病。

二、人类基因书P19

(一)基因的概念

DNA分子的特定功能片段称基因。

遗传信息传递、表达、分化和发育的基础。(二)基因的类型和结构

1、基因的分类

按基因产物类型分：(1)结构基因：

产物→mRNA→蛋白质。(2)RNA基因：

产物→tRNA、rRNA、多种小RNA。(3)调控基因：产物有或无→调控结构基因活性。依一个基因组内基因的数量和分布：(1)单一基因

该基因在一个基因组中仅一份。

该类基因在体细胞中成对，配子中1个。

约占基因组内结构基因总量的25%~50%±。(2)基因家族

同功能的基因在一个基因组内有多个成员。

Hb基因:

α、β、γA、γG、δ、ε、ξ2

7个基因在个体发育的不同时期差别表达。(3)串联重复基因多个同类基因在一条DNA上串联排列。

珠蛋白基因、组蛋白基因、tRNA、rRNA

等。

16p13.2

--ξ2--Ψξ1--Ψξ2--Ψα1--α2--α1--11p15.4

--ε--γG--γA

--Ψβ---δ---β-----

人类类α

、β珠蛋白基因簇(4)假基因

碱基序列与基因相似(类型/顺序/数量)无功能。如；Hb基因家族；Ψβ、Ψα1

、Ψξ1-2

。

（二）结构基因(蛋白质基因)的结构

真核细胞结构基因多由编码序列(外显子)和非编码序列(内含子)间隔排列组成故称断裂基因。外显子内含子外显子内含子外显子

外显子-编码肽链AA类型、数目。内含子-基因内被转录但不编码。

前体RNA(hnRNA)→切割(切掉内含子)-拼接(拼接外显子)→戴帽(m7G)-加尾(PolA)→成熟RNA(mRNA)。

mRNA

外显子外显子外显子

内含子内含子

内1内2外3105146外2

311045

3

TATA框酶结合决定转录起始点CAAT框酶结合控制转录频率外1

130AATAAA

回文顺序内1内2外3105146外2

311045

3

外1

130AATAAA

回文顺序内含子1（I1）内含子2（I2）

内含子1（I1）内含子2（I2）

内含子1（I1）内含子2（I2）

5

3

外显子3（E3）105146外显子2（E2）31104外显子1（E1）130AATAAA回文顺序外3105146外2

311045

3

外1

130AATAAAAAAAAAAAAAAAAm5G结构基因(Hbβ)转录剪接拼接带帽加尾mRNA

hnRNA参书P19DNA调控序列不转录调控序列转录调控不编码基因的大小及外显子和内含子的数目各不相同。如；抗肌营养不良蛋白基因(DMI)

。全长2.5Mb，80个外显子和内含子组成。

DMI突变—假肥大性肌营养不良(DMD)

真核生物仅少数基因无内含子。如；组蛋白基因、干扰素基因

rRNA基因等。

人类基因存在选择性剪切(可变剪切)；

即不同细胞的同一基因转录的hnRNA,因剪切拼接的方式不同，而编码功能相同或不同的肽链(蛋白质)。

如；α-原肌球蛋白基因3'5'转录剪切-拼接不同横纹肌mRNA平滑肌mRNA成纤维细胞mRNA神经细胞mRNA5'3'同一基因剪切不同，mRNA和细胞的分化方向不同。同一基因的HnRNA的经选择性剪切，可生成不同功能的蛋白质。如；降钙素基因外1外2外3外4

外5外1外2外3外5外1外2外4

外5甲状腺细胞-降钙素作用：降血钙下丘脑细胞-分泌激素作用：调血压、疼痛外1外2外3外4

外5转录选择剪切拼接DNAhnRNAmRNA在人类，平均约3种/基因剪切方式，约3万结构基因可编码约10万种蛋白质。结构基因第一外显子上游侧(5

)和最后的外显子下游侧(3

)的不编码的调控碱基序列称侧翼序列。侧翼序列内对结构基因功能具调控作用的特定碱基序列称调控元件。（三）人类基因的调控元件P21调控元件启动子-启动转录增强子-增强转录沉默子-抑制转录终止子-终止转录

1、结构基因的结构结构基因编码区非编码区调控区转录编码序列--外显子(编制遗传密码)转录不编码序列--内含子(

5'-GT-N-N-AG-3'法则）前导区(转录定位)启动子增强子GGTGTGGA/TA/TA/TG(上或下游)终止子TATA框:

TATAA/TAA/T:(7bp)CAAT框:

GGC/TCAATCA:(9bp)GC框:

GGCGGG:(6bp;增强转录)mRNA裂解信号(AATAAA):回文结构(反向互补序列):

如

-G-C-T-A-C-G-N-N-C-G-A-T-G-C-内含子1(I1)内含子2(I2)外显子2（E2）311045

3

转录起始点

TATA框RNA聚合酶结合决定转录起始点CAAT框转录因子CTF结

合控制转录速率外显子1

（E1）130AATAAA

回文顺序

GC框GC框

转录终止信号-C-G-A-T-G-C-N-N--(侧翼序列)外显子3（E3）105146

2、结构基因的开放阅读框

基因外显子的第一个编码碱基到最后一个编码碱基之间的碱基序列称开放阅读框。开放阅读框内三个相邻碱基组成一个密码子。起始密码终止密码

开放阅读框如；—AUG-CGA-UUG-GCA-UAG-----

2、结构基因的结构域

结构基因内起关键决定作用的碱基序列称结构域。

高度保守，一个碱基突变可致基因功能改变。

3、CpG岛

邻近结构基因富含CG-CG碱基的序列(<1Kb)。

C甲基化(m-5C/m-5G)，可抑制邻近基因的活性。

CpG岛多分布在结构基因的上游(5

)，调节结构基因的活性(开或关)。第二节人类基因组和基因的变异

人类基因组在不同个体的同一条(段)DNA序列存在碱基类型或数目的差异(变异)称多态性。

一、依变异碱基数目的多少分

1、单个碱基变异(单核苷酸多态性；SNP)

最常见。人类基因组约1个/1000bp/变异。

2、重复序列数目的变异(串联重复序列；卫星DNA)

依1~4碱基为基数重复排列序列的变异。

CA-CA-CA-CA//CAG-CAG-CAG-CAG

拷贝数：106~108；长度：2~200bp。

卫星DNA：酶切DNA，在CsCl密度梯度离心中，可在DNA主峰旁形成小峰，称卫星DNA。卫星DNA构成着丝粒，端粒、Y染色体长臂及基因组

的重复序列，高度多态性。属异染色质区。主峰DNA主峰卫星DNA指纹

3、拷贝数目的变异

常以1000bp为基数的缺失或重复的变异；变异发生在基因内或基因外，常影响到一个或多个基因的活性。

二、依碱基变异的位置分

1、编码区变异；2、非编码区变异

三、依群体变异的频率分

1、常见变异；

2、罕见变异

四、依变异后的生物学效应

1、有益性；2、中性；3、有害性5

3

5

3

复制起始点复制叉5

3

5

3

5

3

5

3

复制起始点复制叉先导链后导链（延迟链）RNA引物岗崎片段第三节人类基因的复制、表达和调控

一、基因复制(DNA复制)

多点、双向、半保留、半不连续复制。DNA解链

RNA聚合酶

碱基互补配对

释放RNARNADNA恢复双链DNA解旋二、基因表达

1、转录：以3'→5'链为模板，合成RNA的过程。C

TCAA

GRNA聚合酶

2、翻译（参书P25-27）以mRNA为模板，合成多肽链的过程。即把mRNA的碱基序列转换成肽链氨基酸序列。

密码64；起始-AUG；终止-UAA/UAG/UGA。P位A位CGG丙EF-TGTPUACfMetCGG丙fMetUAC肽基转移酶形成肽键P位A位CGG丙3,AUGGCCUCUGGAACG5,ACUUAG3,AUGGCCUCUGGAACG5,EF-G易位酶G因子GTPGDP+PiP位A位fMetCGG丙ACUUAG3,AUGGCCUCUGGAACG5,AGA丝CGGP位A位ACUUAG3,AUGGCCUCUGGAACG5,P位A位ACUUAG3´AUGGCCUCUGGAACG5´AGA丝fMet丙蛋白质合成过程

三、基因表达的调控

人体不同类型的细胞具相同的基因型；细胞类型的不同，源于基因的差别表达和差别剪切。

DNA和组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰作用，均可调控基因的表达。该类修饰作用虽不影响DNA的结构，但可影响基因的表达和个体发育的过程。

基因型不变而表型改变的修饰作用，可在个体发育和细胞增殖过程中稳定传递(表观遗传学)。【参书-P161】1、DNA甲基化修饰

通过基因邻近的CpG岛的甲基化和去甲基化调控基因的开与关及合成速度的快与慢。甲基化多在胞嘧啶(C)5位碳上，在DNA甲基转移酶(DNMTs)作用下，把腺苷甲硫氨酸(SAM)的甲基

(H3C)转移到C的5位碳上→5-甲基胞嘧啶(Cm5)。基因表达基因沉默DNA甲基化DNA去甲基化123456123456H3C甲基转移酶SAMSAHCCm52、组蛋白修饰

组蛋白是DNA结合蛋白(DNA+组蛋白8聚体=核小体)。

组蛋白与DNA两者结合，抑制基因表达；两者分离，抑制解除，基因表达。

结合抑制两者分离表达转录结合分离

组蛋白甲基化、泛素化与DNA结合，基因抑制。

组蛋白乙酰化、磷酸化与DNA分离，基因表达。

组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化协作完成的。HAT使组蛋白的赖氨酸乙酰化，基因表达。HDAC使组蛋白的赖氨酸去乙酰化，基因抑