北医药物治疗学-类风湿关节炎及其治疗

类风湿关节炎及其治疗自身免疫病不同系统疾病自身免疫病举例结缔组织疾病皮肌炎,硬皮病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮神经肌肉疾病重症肌无力，多发性硬化，脱髓鞘疾病内分泌性疾病慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病，原发性肾上腺皮质萎缩消化系统疾病恶性贫血与萎缩性胃炎,慢性非特异性溃疡性结肠炎,慢性活动性肝炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎,肺肾出血性综合征血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,特发性白细胞减少症主要内容类风湿关节炎的临床基础类风湿关节炎的治疗：类风湿关节炎的常用治疗药物类风湿关节炎的药物治疗类风湿关节炎的临床基础流行病学与疾病特点病因与发病机制临床表现实验室检查和辅助检查诊断标准严重危害人类健康的“5D”典型代表残疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death经济损失－Dollarlost药物中毒－Drugtoxicity类风湿关节炎Rheumatoidarthritis,RA是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫病发病率22-60/10万，可发生于任何年龄，发病高峰在30-50岁，女性多发。类风湿关节炎疾病特点：1、潜在多关节变形

侵犯多个关节，常以手足小关节起病

呈对称性2、广泛的关节外表现病因与发病机制抗原驱动、T细胞介导及遗传相关的自身免疫病中心环节：感染因素和自身免疫反应感染因素：最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及Ⅱ型胶原α1链有相同序列EB病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒、肝炎病毒…)病因与发病机制易感性因素：

遗传性HLA-DQ

内分泌因素环境因素

寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激临床表现全身表现：疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、四肢麻木、手指发凉、贫血等症状临床表现关节表现1、疼痛及压痛：持续性和对称性2、肿胀3、晨僵4、关节畸形5、骨质疏松类风湿关节炎的关节受累的分布环杓关节10%肩锁关节50%颞颌关节30%近端指间和掌指关节90%颈椎40%肩关节60%胸锁关节30%髋关节50%肘关节50%膝关节80%腕关节80%跖趾关节90%踝和距骨下关节80%临床表现晨僵：

是反映全身炎症严重程度的指标

休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组织致关节脱位畸形，典型的指间关节屈曲呈“钮扣花”样。类风湿关节炎晚期的关节畸形手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸类风湿关节炎晚期的关节畸形天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸临床表现关节外病变：1、类风湿结节2、血管炎：重症RA患者3、心脏损害、胸膜和肺损害4、肾损害5、神经系统损害6、淋巴结病7、其他类风湿结节实验室检查和辅助检查1、血清及细胞学检查2、滑液3、影像学检查4、关节镜及针刺活检1、血清及细胞学检查特异性抗体：

类风湿因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗体,抗瓜氨酸合成蛋白抗体（ACPA抗体）,RA33抗体RF阳性者多伴关节外表现HLA-DR急性时相反应物：C-反应蛋白、血沉血液学改变：

贫血；病情活动时可有血小板升高2、滑液多呈炎性特点早期患者滑液内单个核细胞占多数补体C3水平多下降滑液内可测出RF、免疫复合物等3、影像学检查X线：典型：关节肿胀、关节面模糊/毛糙

关节周围的骨质疏松晚期：关节间隙变窄，普遍性骨质疏松CT:分辨关节间隙能力优MRI：对早期发现关节破坏很有帮助

发病4个月即可通过MRI发现关节破坏的迹象4、关节镜及针刺活检关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价值针刺活检：用于诊断诊断标准RA诊断标准(ARA,1987)

1、晨僵至少1h(持续≥6w)

2、3个或以上关节肿痛(持续≥6w)

3、腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续≥6w)

4、对称性关节炎(持续≥6w)

5、皮下结节6、类风湿因子阳性

7、手X线平片改变具备以上4条或以上者可确诊为RA2010年ACR/EULAR关于RA新的分类标准

适用人群

至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀）

滑膜炎无法用其他疾病解释RA分类标准评分系统（各项总和≥6分可以诊断RA）关节受累血清学（至少需要1条）1个大关节0RF和ACPA均阴性02~10个大关节1RF和/或ACPA低滴度阳性21~3个小关节（伴或不伴大关节受累）2RF和/或ACPA高滴度阳性

3

4~10个小关节（伴或不伴大关节受累）3>10个关节（至少一个小关节受累）5

急性时相反应物（至少需要1条）症状持续时间CRP和ESR正常0<6周0

CRP或ESR异常1

≥6周1

类风湿关节炎的治疗1、一般治疗2、药物治疗3、免疫净化4、干细胞移植5、外科治疗

正规内科治疗无效

严重关节功能障碍一般治疗功能锻炼：促进关节功能恢复心理治疗肿胀明显者注意休息关节制动风湿关节炎常用治疗药物治疗药物非甾体抗炎药缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂糖皮质激素植物药非甾体抗炎药NSAIDsNon-steroidanti-inflammatorydrugs传统一线抗风湿药抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用抗炎、止痛、消肿、退热起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展NSAIDs主要药物：常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬),尼美舒利,依托度酸选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etoricoxib)NSAIDs药物的选择基于以下因素选择：不良反应费用服药是否方便、作用持续时间根据不良反应选择药物不同药物耐受性因人而异服用最大剂量1~2周后判断疗效效果不佳可换另一种NSAIDs药物避免口服两种以上的NSAIDs根据不良反应选择药物对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者：小剂量泼尼松代替NSAIDs用高选择性的COX-2抑制剂使用NSAIDs与胃黏膜保护药的联合治疗根据服用方法、持续时间选择药物短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布长效类：萘丁美酮、美洛昔康缓解病情抗风湿药与免疫抑制剂又叫慢作用药

Slow-actingantirheumaticdrugsSAARDs类风湿关节炎的病程发展严重性

0病程(年)51015202530炎症残疾放射线KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.缓解病情抗风湿药DMARDsDiseasemodifyingantirheumaticdrugs传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢，用药1~6月后才出现明显的临床疗效对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查常用DMARDs药物柳氮磺吡啶抗虐药：氯喹、羟氯喹金制剂青霉胺细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米诺环素新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ舒腹捷、长建宁，维柳芬口服不易吸收的磺胺药在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成柳氮磺吡啶SSZ减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏小剂量开始治疗，逐渐递增至2~3g/d

第1周0.5~1g/d，分2次口服

用药后1~3月可起效柳氮磺吡啶SSZ常见：

胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻

中枢神经系统：头痛、抑郁少见：

造血系统损害

治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查皮疹、肝损害不良反应：通常耐受性良好抗疟药antimalarials氯喹和羟氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤适用于RA早期或非活动期氯喹和羟氯喹口服吸收迅速，服药3~4月达到稳态血药浓度半衰期：羟氯喹40d，氯喹5~69d主要从肾脏排除尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）氯喹和羟氯喹氯喹疗效稍优于羟氯喹

羟氯喹副作用小（1/3）起效较慢，治疗2~4月后见效用法：小剂量开始，1~2周增至足量氯喹和羟氯喹不良反应常见：胃肠道反应：恶心、呕吐皮疹眼部损害蓄积毒性

角膜蓄积（50%）

视网膜病变（高剂量、长期服用）

服药期间至少每6个月做1次眼底检查

加用促排泄药：氯化铵、大量维生素C等金制剂goldcompounds疗效肯定，机制不明抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程

对活动期也有较好的疗效金制剂goldcompounds水溶性注射剂：

硫代苹果酸金钠

硫代葡萄糖金脂溶性口服制剂：

金诺芬（瑞得）起效缓慢：注射金3~6个月出现疗效口服金4~6个月出现疗效金制剂goldcompounds注射剂：

不良反应多（35%患者因ADR而停药）

最常见：皮疹、口炎

严重：肾毒性（肾小球肾炎）

血液系统毒性

肝损害、结肠炎

肺损害，神经毒性每2~4周检查血尿常规

每1~2月检查一次肝功能金制剂goldcompounds口服制剂：不良反应较注射剂少

最常见：

剂量相关的稀便、腹泻

其他：

皮疹、口炎

造血系统毒性、肝肾损害肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂青霉胺D-penicillamine,DPA使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效青霉胺DPA金属离子螯合剂口服吸收迅速，吸收受食物影响游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h起效晚，停药后药效维持时间长青霉胺DPA不良反应：较多恶心、呕吐皮疹、皮肤瘙痒口腔溃疡味觉丧失/感觉金属异味肾损害造血系统损害服药开始6月内，每月2次血尿常规；以后每月1次，每1~3月检查肝功能老年患者慎用、肾功能不全者禁用甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制国内外治疗RA的首选药物之一改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展甲氨蝶呤MTX口服吸收影响因素多，空腹服药吸收后主要经肾脏排泄血中MTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的MTX起效相对较快，用药3~8周后起效，6个月后达最大疗效甲氨蝶呤MTX的安全性不良反应：肝转氨酶增高恶心、呕吐，口炎、腹泻少见：可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎

定期监测血常规和肝肾功能

小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全来氟米特leflunomide，LEF爱若华抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNA合成口服吸收后转化为活性代谢物A771726,半衰期11-16天来氟米特MTX的补充治疗不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时，来氟米特可作为MTX的替代单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特来氟米特主要不良反应：胃肠道反应：恶心、腹泻体重减轻过敏反应短暂性肝转氨酶升高可逆性脱发少见：血象改变剂量增加，疗效和副作用均增加硫唑嘌呤抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似用法：1.0mg/kd.d，逐渐加量至2.0~2.5mg/kd.d用药2~3个月起效，最大疗效需用药6个月以上毒副作用大环磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性RA患者有效严重的毒性作用：

病情恶化、感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者

或者伴有威胁生命的并发症的患者

如：类风湿脉管炎RA患者米诺环素抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RA的软骨降解轻度抑制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成治疗RA的辅助药物100MG,Bid不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感

较少：

肝毒性、狼疮样综合症新型治疗药物免疫抑制剂：环孢素霉酚酸酯生物制剂：TNF-α抑制剂IL-1受体拮抗剂免疫抑制剂-环孢素改善RA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程不作为RA常规治疗用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例免疫抑制剂-霉酚酸酯抗代谢药物降低RA患者的RF滴度、关节肿胀和疼痛程度临床试验研究证明可用于RA的治疗生物制剂全新的治疗RA途径抑制TNF-α和IL-1

主要药物：

可溶性TNF受体：依那西普Etanercept

抗TNF-α抗体：英夫利昔单抗Infliximab

阿达木单抗Adalimumab

IL-1受体拮抗剂：IL-1Ra

Anakinra(Kineret)生物制剂-依那西普Etanercept依那西普Etanercept:益塞普重组人TNF受体P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性可竞争性结合TNFα,可中和TNF

的体内活性,也可与淋巴毒素α结合而抗炎目前疗效最为肯定的生物制剂生物制剂-依那西普Etanercept推荐方法:0.4mg/kg（最大25mg）,每周2次,皮下注射单独使用能有效控制病情与MTX相比,疗效相当,但病情改善更迅速,头4个月内有更多的病人达ACR20、ACR50和ACR70,副作用较少Etanercept+MTX治疗RA病人的研究:不仅安全,而且比单用疗效更好*ACR20反应定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善及下列5项中至少3项有20%的改善:休息痛,日常生活能力,医生评价,病人评价,血沉或C反应蛋白生物制剂-英夫利昔单抗Infliximab英夫利昔单抗Infliximab:类克人/鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区可变区部分及细胞膜上的TNFα结合,阻断炎症反应推荐用法：静脉给药,初始剂量为3mg/kg,然后第2和6周给药(3-5mg/kg),以后每８周给药１次,只有部分疗效者可增量至10mg/kg或间隔缩短到每4周1次生物制剂-英夫利昔单抗Infliximab联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体Infliximab+MTX治疗对MTX耐药的RA患者有效北美洲和欧洲进行的Infliximab＋MTX联合治疗的多中心临床试验提示对晚期RA有效生物制剂-阿达木单抗Adalimumab抗人TNF人源化单克隆抗体,人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物可特异性地与TNF-α结合，并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用，还对由TNF诱导或调节的生物应答起调控作用，使造成白细胞位移的粘连分子水平发升改变推荐用法：24mg/m2，每2周1次，皮下注射DBCATocilizumabp38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)脾酪氨酸激酶(Syk)Janus激酶(JAK)的抑制剂口服的生物制剂！F新型生物制剂缓解病情抗风湿药小结药物 起效(月)

剂量

给药途径

不良反应柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃肠不耐受,偶骨髓抑制口服来氟米特1-3

10-20mgQd腹泻,瘙痒,转氨酶升高,脱发,皮疹口服

羟氯喹2-40.2gBid头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变口服肌注静注缓解病情抗风湿药小结金诺芬4-63mgQd-Bid腹泻常见口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服药物起效(月)剂量给药途径

不良反应缓解病情抗风湿药小结Etanercept数天-12周25mg,2/周Infliximab+MTX数天-4周,3-10mg1/4-8周米诺环素1-3月100mg2/日环孢素A2-4月2.5-4mg/(kg.d)

药物

起效维持剂量DMARDs药物选择轻至中度病情者（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选：HCQ\SSZHCQ不需要实验室监测（眼底检查）SSZ定期血象检查1~6月内出现明显疗效，否则更换治疗方案MTX可作为首选DMARDs

特别是RF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者DMARDs药物选择重度病情者（病情活动且伴有不良预后因素）：初始治疗：MTX或来氟米特或联合治疗抗体治疗难治性、顽固性：

联合DMARDs/抗体制剂CsA糖皮质激素传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用治疗“双刃剑”

用法得当可有效减轻炎症、缓解病情

否则引起明显不良反应滥用？？不用？？糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程<2年小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症推荐专家一致性推荐等级1在早期RA(或疑似RA)的患者，应用口服GC治疗，条件为：

应用低或中等剂量

活动性疾病的患者NASIDs和/或局部治疗无效后

联合DMARD做化疗

在特定阶段应用，如等待DMARD完全起效时起桥梁作用，但当临床病情允许时，应逐渐减量或停用85.9A2当口服GC用来控制确诊RA时（或疑似RA），必须

在用药开始前听从风湿病专家意见83