制剂通则增修订概况与解读

《中国药典》2010年版

制剂通则增修订概况与解读

中国药科大学周建平制剂通则增修订总体原则

注重一个“严”字新立项较多增修订慎重定稿时稳重☆加快追赶国际先进水平的步伐

一、制剂通则（二部）二、制剂通则（一部）三、制药用水和指导原则内容提要一、制剂通则（二部）增修订概况修订总数：10种制剂通则具体内容固体制剂：片剂、丸剂、颗粒剂灭菌与无菌制剂：注射剂、眼用制剂液体制剂：搽剂涂剂涂膜剂、糖浆剂、酊剂其他制剂：气雾剂粉雾剂喷雾剂、凝胶剂（一）固体制剂固体制剂定义：新药研发中的首选剂型，在所有药物剂型中占有率高达70%以上，其主要优势：物理、化学、生物学性质稳定；生产成本低，储存、携带方便；制造过程前处理操作单元相同；各固体剂型间质量控制关系密切等。基本分类：散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂和片剂等（一）固体制剂（附录ⅠA片剂）定义：片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。基本分类：口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等（亚剂型）片剂作为最常用口服剂型，其种类较多、发展较快，各国药典收载的制剂中以片剂为最多。但易出现溶出、释放、生物利用度问题；特殊人群不易吞服；挥发性组分不易保存等。附录ⅠA片剂增修概况与解读（一）含片1.定义：系指含于口腔中，药物，药物缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂2.含片的溶化性照崩解时限检查法（附录ⅩA）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化（30分钟内应全部崩解）咀嚼片

定义：系指于口腔中咀嚼（或吮服使片剂溶化）后吞服（，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用）的片剂

附录ⅠA片剂增修概况与解读（二）缓释片

定义：系指在（水中或）规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。控释片

定义：系指在（水中或）规定的释放介质中缓慢地恒速（或接近恒速）释放药物的片剂。（与指导原则修订一致）口腔崩解片、口腔溶解片因崩解时限（溶解时限）测定方法有异议，暂未收载附录ⅠA片剂增修概况与解读（三）片剂在生产与贮藏期间应符合下列规定（属于一般要求）第五点：为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。（把第七点部分内容归类）第六点：片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损或破碎，除另有规定外，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求（防止包装、运输过程中发生磨损或破碎）（内容前移，叙述更合理）

附录ⅠA片剂增修概况与解读（四）除另有规定外，片剂应进行以下相应检查（必检项目）【分散均匀性】分散片照下述方法检查，应符合规定。检查法取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。原方法（检查法取供试品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。）

附录ⅠH丸剂增修概况与解读定义：丸剂系指药物与适宜的辅料以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。基本分类：滴丸、糖丸、小丸等。滴丸系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝（液）介质中，…。

糖丸系指以适宜大小的糖粒或基丸为核心，用糖粉和其他辅料的混合物作为（撒粉）材料，…。生产与贮藏期间（一般要求）： 第四点：…供口服的滴丸或小丸可包糖衣或薄膜衣。必要时，薄膜包衣丸应检查残留溶剂（与片剂要求一致）

附录ⅠN颗粒剂增修概况与解读定义：颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。供口服用。基本分类：可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。缓释颗粒与控释颗粒参照缓控释片剂（与指导原则修订一致）一般要求项下：第二点：颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致…【粒度】除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法〔附录ⅨE第二法（2）双筛分法〕检查，不能通过一号筛（2000μm）与能通过五号筛（180μm）的总和不得超过供试量的15%。【溶化性】泡腾颗粒

因一般装量较大，测定数由6袋修订为3袋（二）无菌与灭菌制剂基本定义：系指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一大类制剂。灭菌制剂：系指采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。无菌制剂：系指采用无菌操作方法或制备技术的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。基本分类：注射制剂（注射剂、粉针等）、眼用制剂、植入制剂、创面和手术用制剂等。（二）无菌与灭菌制剂（附录ⅠB注射剂）定义：注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。基本分类：注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。主要特点作用迅速、疗效可靠（抢救危重病症等）；适用于不易口服患者（昏迷、抽搐、惊厥等）；适用于不宜口服药物（胃肠道不稳定、不吸收、刺激性等）；发挥局部定位作用（介入疗法、局麻等）使用不便、注射疼痛、成本高、风险大。附录ⅠB注射剂增修概况与解读（一）注射液

包括（系指药物制成的供注射入体内用的无菌）溶液型（注射液）、乳状液型（注射液）或混悬型注射液。可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液也称静脉输液。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释（供）后静脉滴注用的无菌浓溶液。附录ⅠB注射剂增修概况与解读（二）注射剂在生产与贮藏期间（一般要求）第一点：…除另有规定外，混悬型注射液中药物粒度应控制在15μm以下，含15～20μm（间有个别20～50μm）者，不应超过10%，…。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴（分散相球粒）的粒度90%应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴（球粒）。除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。第二点：注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。（2）非水性溶剂：…。供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。

附录ⅠB注射剂增修概况与解读（三）第三点：…。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，…。第四点：…。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。第五点：…。注射剂必要时应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等，均应符合要求。（与现有法规要求一致）第九点：注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用（所用）溶剂。修订内容较多，特别关注！

附录ⅠB注射剂增修概况与解读（四）除另有规定外，注射剂应进行以下相应检查（必检项目）【装量】

注射液及注射用浓溶液照下述方法检查，应符合规定。检查法

…，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的（量具）量入式量筒内（（量具）量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%）…。【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录ⅨG）检查，应符合规定。（新增检查项目，通过总体控制复杂处方组分每批次加入量，从另一角度检测产品质量的重现性、可控性等）附录ⅠG眼用制剂增修概况与解读定义：眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。（局部作用为主，亦有全身作用报道）基本分类：眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。影响吸收的因素：眼睑缝隙损失（7～30μl，1滴药液约50～70μl）pH和pKa值（分子型>离子型药物，双亲性药物更易吸收）刺激性、表面张力、粘度等外周血管消除（结膜→外周→消除）附录ⅠG眼用制剂增修概况与解读（一）滴眼剂系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为水性或油性（澄明）溶液、混悬液或乳状液（，供滴入的眼用液体制剂，也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液）。眼用制剂在生产与贮藏期间（一般要求）装量：除半固体制剂增加除另有规定外，其他均为文字统一的修改第三点：洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应（基本）尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。…第五点：眼内注射溶液、眼内插入剂（及）、供外科手术用（伤口、）和急救用（用角膜穿通伤用）的眼用制剂，均不（应）得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，…第六点：包装容器应无菌、不易破裂（并清洗干净及灭菌），…附录ⅠG眼用制剂增修概况与解读（二）除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查（必检项目）

【渗透压摩尔浓度】

除另有规定外，水溶液型滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录ⅨG）检查，应符合规定。【无菌】

（眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，）照无菌检查法（附录Ⅺ

H（J））检查，应符合规定。删除【微生物限度】检查（三）液体制剂基本定义：液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂基本分类：均相（溶液剂、高分子溶液剂等）和非均相（溶胶剂、乳剂、混悬剂等）主要特点：分散度大、吸收快、药效迅速（与固体制剂比较）易于分剂量、服用方便，特别适合婴幼儿和老人给药途径多（胃肠道、腔道、皮肤、粘膜等）可降低某些药物的刺激性（如碘或溴化物等）可提高某些药物AUC但不稳定（物理、化学与生物学）、携带和运输不便、可能含防腐剂等附录ⅠC酊剂增修概况与解读酊剂系指将药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，也可用流浸膏稀释制成。供口服或外用。一般要求：四、酊剂应检查乙醇量。（增加第四点，其他点相应后移）必检项目：【甲醇量】口服酊剂照甲醇量检查法（一部附录ⅨT）检查，应符合规定。（增加相应检查项目）

附录ⅠK糖浆剂增修概况与解读糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。供口服用。一般要求：第三点：…羟苯（甲酸）酯类的用量不得超过0.05%…（统一名称）

五、一般应检查相对密度、pH值等。（增加第五点）必检项目：【装量】

单剂量灌装的糖浆剂，照下述方法检查应符合规定。检查法取供试品5支，将内容物分别倒入经标化的量入式量筒内，尽量倾净。在室温下检视，每支装量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。（发展需求）

多剂量灌装的糖浆剂，照最低装量检查法（附录ⅩF）检查，应符合规定。附录ⅠT搽剂涂剂涂膜剂增修概况与解读涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临用前用消毒纱布或（棉花）棉球等蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。一般要求第二点：…，（如为）乳状液若出现（有可能）油相与水相分离，（但）经振摇后应能易重新形成乳状液；（如为）混悬液放置后若出现的沉淀物，经振摇应易分散，并具足够稳定性，以确保给药剂量的准确。易变质的搽剂或涂剂应在临用前配制。第四点：搽剂（中所含药物有些为表皮所吸收），用时须加在绒布或其他柔软物料上…（删除不确切内容）【无菌】用于烧伤或严重创伤的涂剂、涂膜剂，照无菌检查法（附录ⅪH）检查，应符合规定。（发展要求）（四）附录ⅠU凝胶剂增修概况与解读凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成（均一）溶液…由（天然）高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。小分子无机药物（如氢氧化铝）凝胶剂是由分散的药物（胶体）小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。参照一部修订的内容：凝胶剂一般应检查pH值除另有规定外，凝胶剂应避光，密闭贮存，并应防冻。（除另有规定外，凝胶剂应遮光密封，宜置25℃以下贮存，并应防冻）删除（六、混悬型凝胶剂在标签上应注明“用前摇匀”），不合实际！

【无菌】

用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，照无菌检查法…附录ⅠL气雾剂粉雾剂喷雾剂

基本定义与范围

气雾剂、粉雾剂和喷雾剂系指药物以特殊装置给药，经呼吸道深部、腔道、黏膜或皮肤等发挥全身或局部作用的制剂。基本分类：吸入、非吸入和外用

吸入制剂分类：单剂量或多剂量基本要求：该类制剂应对皮肤、呼吸道与腔道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性。附录ⅠL气雾剂粉雾剂喷雾剂增修概况与解读一般要求的修订：五、定量气雾剂释出的主药含量应准确，（每揿压一次，必须）喷出的雾滴（粒）应均匀（的雾滴（粒）），吸入气雾剂应保证每揿含量的均匀性。（定量气雾剂释出的主药含量应准确。）原第七点修订为第八点：定量气雾剂应标明：（1）每瓶总揿次；（2）每揿主药含量。（删除每瓶装量、主药含量）删除气雾剂【泄漏率】

原方法测定数据无实际意义，【每瓶总揿次】和【每揿主药含量】已可控制附录ⅠL气雾剂粉雾剂喷雾剂增修概况与解读【每瓶总揿次】：取供试品4瓶，除去帽盖，充分振摇，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器内（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶总揿次均不得少于其标示总揿次原方法：…向已加入适量吸收液的容器内喷射最初10喷，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（w2）；振摇后向上述容器内连续喷射10次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（w3）；在铝盖上钻一小孔，待抛射剂完全气化挥