化学结构与药物代谢-1

第三章化学结构与药物代谢

药物代谢——在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物代谢可分为两相：

第一相生物转化(PhaseI)——官能团化反应第二相生物转化(PhaseII),又称轭合反应第二节药物代谢的酶

一、细胞色素P-450酶系二、还原酶系

三、过氧化物酶和其它单加氧酶

四、水解酶系

CYP-450是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶，需NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和加氧反应）。活化分子氧，烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化……第二节药物代谢的酶

一、细胞色素P-450酶系二、还原酶系

还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、脱氧反应和加氢反应）的酶系。

使药物结构中（1）羰基转变为羟基；（2）含氮化合物还原成胺类。

氧化-还原酶（如CYP-450酶）；醛-酮还原酶（需NADPH或NADH作为辅酶）；谷胱甘肽酶；醌还原酶。

第二节药物代谢的酶

三、过氧化物酶和其它单加氧酶

过氧化物酶——以过氧化物作为氧的来源，通常对杂原子进行氧化。黄素单加氧酶（FMO）——催化含N和S杂原子进行氧化。多巴胺β-羟化酶

第二节药物代谢的酶

四、水解酶

水解酶——水解酯和酰胺类药物。大多存在于血浆、肝、肾和肠中。

酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似。一般比酯的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。

第二节药物代谢的酶

第三节第I相的生物转化

氧化反应

还原反应

脱卤素反应

水解反应

第三节第I相的生物转化

一、氧化反应

（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化

1．含芳环药物的代谢

氧化代谢通常发生在立体位阻较小的部位含强吸电子取代基的芳环药物，则不发生芳环的氧化代谢。

苯并芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物极易和蛋白质中的亲核基团共价结合，产生致癌的毒性

2.含烯烃和炔烃药物的代谢

（1）烯烃药物

黄曲霉素B1

（2）炔烃药物

（二）饱和碳原子的氧化

1．含脂环和非脂环结构药物的氧化

长链烷烃的ω和ω-1氧化2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化

当烷基碳原子与sp2碳原子相邻时，由于受到sp2碳原子的作用，使其活性增加，在CYP－450酶系作用下，易发生氧化生成羟基化合物3.其它结构类型碳原子的氧化

杂原子相邻碳原子上发生氧化

（三）含氮化合物的氧化

1．N-脱烷基化和脱氮反应

胺类药物的脱N-烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。

实质是C－N键的断裂a－H原子被氧化为羟基，生成的a-羟胺不稳定发生自动裂解

N-脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增大，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。如利多卡因(P50,化合物3-36）进入中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血-脑屏障，而产生中枢神经系统的毒副作用。

胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物。

1．N-脱烷基化和脱氮反应

2.N-氧化反应

主要是叔胺和含氮芳杂环能生成稳定的N－氧化物

芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基或硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。

2.N-氧化反应

（四）含氧化合物的氧化

主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应。

O-脱烷基化反应的速度与烷基链长度和分支有关，链越长，分支越多，脱烷基化速度越慢。药物分子中含有一个以上醚基时，通常只有一个醚基发生氧化O－脱烷基化反应。

（五）含硫化合物的氧化

含硫原子的药物相对较少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应：氧化S-脱烷基，氧化脱硫和S-的氧化。

（六）醇和醛的氧化

醇或醛脱氢酶

乙醇、甲醇中毒机理

在实际中，几乎没有含醛基药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛，成为药物产生毒性的根源。

二、还原反应

（一）羰基的还原

脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型。还原酶有立体选择性。降血糖药醋磺己脲（二）硝基的还原

芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。

硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。

二、还原反应

（三）偶氮基的还原

在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。

抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶三、脱卤素反应

在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉剂、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。

氧化脱卤素反应是卤代烃的常见代谢途径：经P-450氧化生成偕卤醇，然后再消除氢卤酸得到羰基化合物氯霉素三、脱卤素反应

还原脱卤素反应主要在多卤取代烃中：经单电子转移还原得自由基离子，然后脱去一个卤素，生成自由基。该自由基可从体内得到一个质子得还原产物，或接受一个电子形成炭负离子，可转化为卡宾和烯烃，或和氧分子反应生成过氧自由基。四、水解反应

水解反应是酯类和酰胺类药物在体内的主要代谢途径四、水解反应

体内酯酶的水解有时具有一定的选择性，有的水解脂肪族酯基，有的只水解芳香羧酸酯酯的水解受立体位阻的影响，立体位阻的存在使水解速度降低，有时不能水解体内酯酶和酰胺酶的水解有立体专一性局麻药丙胺卡因在体内只有R-(-)-异构体被水解第四节第II相的生物转化

第II相生物转化(PhaseII),又称轭合反应——将第一相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分（如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽），经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

一、葡萄糖醛酸的轭合

具有羟基、氨基、羧基和巯基等的药物或生物转化代谢物与肝提供的活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA,I)缩合，分别形成O-葡萄糖苷酸、N-葡萄糖苷酸和S-葡萄糖苷酸、C-葡萄糖苷酸。

和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的轭合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。

一、葡萄糖醛酸的轭合

1)O-葡萄糖醛酸苷化一、葡萄糖醛酸的轭合

2)N-葡萄糖醛酸苷化二、硫酸酯化轭合

药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍，硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂腺苷单磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，是底物形成硫酸酯PAPS

酚、醇、胺及多糖等经代谢结合，形成硫酸酯和氨基磺酸酯。硫酸酯化轭合反应类型及典型药物二、硫酸酯化轭合

二、硫酸酯化轭合