免疫第四次课(自身免疫病)

自身免疫和自身免疫性疾病

Autoimmunityandautoimmuediseases问题1何谓自身免疫，有代表性的自身免疫病有哪些？2自身免疫病的发病机制有哪些？第一节概述是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态自身免疫:是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫疾病:自身免疫病的发病率：3.5%最常见的自身免疫病：Graves病、I型糖尿病、恶性贫血、类风湿关节炎、甲状腺炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮，占全部自身免疫疾病的94%。自身免疫病的临床特征血中有高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.老年女性多发,SLE,Graves病女:男,分别10:1,7:13.有重叠现象,SLE常伴有类风湿,恶性贫血患者常伴甲状腺炎4.反复发作和慢性迁延5.有遗传倾向6.用免疫抑制剂有一定疗效.自身免疫性疾病的分类器官特异性:糖尿病、多发性硬化症,甲状腺炎中间性:胆汁性肝硬化(自身抗原是小胆管,自身抗体是抗线粒体)器官非特异性:系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎自身免疫病的发病因素年龄与性别遗传因素：HLA-DR3—SLEHLA-DR2—多发性硬化症糖尿病单卵双生患病一致性是50%,而双卵双生患病一致性10%，SLE单卵双生患病一致性50-60%，而双卵双生患病一致性5%。感染：EB病毒、支原体、螺旋体、链球菌。药物：使用普鲁卡因胺—10%的患者可发生SLE免疫缺陷第二节自身免疫性疾病的发病机制自身抗原的出现免疫调节异常自身抗原的出现分子模拟决定基扩展隐蔽抗原释放自身抗原修饰例如：溃疡性结肠炎—大肠杆菌O14链球菌感染后肾小球肾炎,风湿性心脏病—溶血性链球菌类风湿关节滑膜组织—分支杆菌HSP60分子模拟概念：不同来源的基因或蛋白质产物的相似结构概念：机体针对优势决定基发生反应后，随后出现针对隐蔽决定簇的反应，隐蔽决定基往往与自身抗原交叉反应，这种对新的自身抗原的获得性识别叫决定基扩展。例如：实验性过敏性反应性脑脊髓炎给小鼠注射髓磷脂碱性蛋白（MBP）后,出现针对非优势决定基的反应，这种反应是T细胞针对自身髓磷脂抗原的免疫反应。

决定基（表位）扩展发生条件：外伤和感染例如：精子—不育眼晶状体—过敏性眼炎眼葡萄膜色素—交感性眼炎甲状腺球蛋白—变态反应性甲状腺炎胰岛β细胞：I型糖尿病

隐蔽抗原的释放自身抗原的修饰发生条件：药物，电离辐射，病毒感染例如：长期服用降压药α甲基多巴—自身免疫性溶血性贫血病毒感染后—儿童患血小板减少性紫癜

免疫调节异常Th1和Th2细胞功能失衡：器官特异型自身免疫病模型，Th1活化，而在全身性自身免疫病模型Th2活化Treg细胞缺失，活性低下，如SLE多数伴T细胞数减少B细胞多克隆激活，可能激活自身反应性B细胞AICD障碍：活化诱导凋亡，如小鼠Fas基因突变，可发生自身免疫病，类似SLE第三节自身免疫病致病的效应机制（一）由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病抗细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病自身免疫性溶血性贫血血小板减少性紫癜肺肾综合征Graves病（甲状腺功能亢进）1.激活补体的经典途径2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用)3.ADCC作用Ⅱ型超敏反应发生机制链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后肾小球肾炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反应引起，Ⅱ型占20%左右。链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原链球菌使肾小球基底膜抗原改变补体、ADCC及吞噬细胞参与肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物肾小球基底膜损伤

肺出血—肾炎综合征(Goodpasture’s综合征)

1.临床特点以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征2.发生机制肺泡基底膜抗原改变呼吸道病毒或细菌感染产生IgG类抗体肺泡基底膜和肾小球基底膜存在共同抗原肾、肺组织损伤

甲状腺机能亢进(Grave病)——刺激型超敏反应长效甲状腺刺激素(long-actingthyroidstimulator,LATs)（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病SLE,类风湿由III型超敏反应引起的自身免疫性疾病.

III型超敏反应的发病机制

抗原抗体形成中等大小的免疫复合物沉积在血管的基底膜上，激活补体。肥大细胞激活：过敏毒素（C5aC4aC3a）中性粒细胞的浸润：C5aC3aC567中性粒细胞的趋化因子。血小板聚集：PAF血管扩张、渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎组织损伤特点细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。系统性红斑狼疮类风湿性关节炎

体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子，IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害糖尿病，多发行硬化症由IV型超敏反应引起的自身免疫性疾病.

第四节常见自身免疫病的免疫学特征系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE侵犯全身结缔组织,核物质为自身抗原。抗核抗体：最重要，检出率95-100%。包括抗核酸抗体（dsDNA,ssDNA)和抗核蛋白（抗组蛋白抗体和抗非组蛋白抗体）抗dsDNA抗体检出率75%，是判断SLE活动性的标志。发病机制：III型超敏反应类风湿性关节炎,(rheumatoidarthritis,RA)病毒或其他微生物感染导致关节滑膜腔变性，从而刺激机体产生自身抗体。这种自身抗体本身是变性的IgG，又诱导产生抗变性IgGFc的抗体，后者即是风湿因子IgM。发病机制：III型超敏反应，变性的IgG与IgM结合形成抗原抗体复合物，沉积于关节的滑膜腔。形成炎症。多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)是中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病。在实验性过敏反应性脑脊髓炎（expeimentallyallergicencephalomyelitis,EAE），其症状与MS极为相似。EAE动物模型结果显示，引起EAE的抗原是MBP,抗体与疾病不成比例，也不能被动转移；而MBP致敏的T细胞可诱导EAE症状。人类MS的抗原？发病机制：IV型超敏反应重症肌无力(myastheniagravis,MG):是神经肌肉接头处信号传到障碍的自身免疫病。突触后膜的乙酰胆碱受体为自身抗原,抗乙酰胆碱受体抗体,患者血清中的检出率85-90%发病机制：II型超敏反应胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)I型糖尿病。自身抗原为胰岛β细胞胰岛细胞抗体(胞质成分)胰岛细胞表面成分抗体胰岛素抗体抗谷氨酸脱羧酶抗体T细胞发病机制：II型超敏和IV型超敏反应桥本甲状腺炎自身抗原：甲状腺球蛋白抗甲状腺球蛋白抗体发病机制：II型超敏反应类风湿关节炎（RA）