IAS-AHA-血脂指南的中国启示1

2022IAS&AHA/ACC血脂指南中国启示---

一切降低患者ASCVD风险为宗旨

第一页，共四十八页。2022年7月

?IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐?重磅推出2022年7月25日，国际动脉粥样硬化学会〔IAS〕更新对高水平血胆固醇和血脂异常治疗的推荐，公布了?IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐?。2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第二页，共四十八页。2022IAS指南编委会组成概况该指南编写小组成员为来自世界各地的15位心血管领域知名专家，评估现有的基于循证的推荐并将其整理而成。ScottM.Grundy教授美国德克萨斯大学西南医学中心内科医学教授，曾是许多美国心脏协会委员会的会员或主席，包括作为ATPⅡ指南第一作者和ATPⅢ指南编写委员会主席2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三页，共四十八页。2022IAS指南推陈出新，更贴临床实际为降低动脉粥样硬化性心血管疾病〔ASCVD〕发生风险，IAS对指南进行了7大更新：1)以多类型研究证据为根底的国际共识性指南。2)提出非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)为致动脉粥样硬化性胆固醇的主要形式。3)提出致动脉粥样硬化性胆固醇为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或非HDL-C。4)提出一级和二级预防中致动脉粥样硬化性胆固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的优化水平。5)指出长期风险分级优于短期风险分级。6)根据不同国家或地区人群的基线风险调整风险评估。7)生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗。2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。以大量流行病学研究、遗传学研究和临床试验数据为支撑，证据全面可靠坚持胆固醇学说不动摇重视长期风险个体化治疗第四页，共四十八页。IAS指南仍设置了LDL-C的优化水平“optimallevel〞一级预防：LDL-C<100mg/dL〔2.6mmol/L〕或非HDL-C<130mg/dL，低危患者可放宽至LDL-C<100-129mg/dL或非HDL-C<130-159mg/dL二级预防：LDL-C<70mg/dL(1.8mmol/L)或非HDL-C<100mg/dL〔2.6mmol/L〕2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第五页，共四十八页。十年----从ATPIII到2022ACC/AHA指南

ATPIV“变脸〞2003年2022年Circulation.publishedonlineNovember12,2022第六页，共四十八页。AHA/ACC指南更新要点1.强调在4类他汀治疗获益人群的ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病〕长期风险减低基于全面的对RCT的分析确定4类他汀获益人群的二级预防和一级预防可减少ASCVD风险确定高强度和中等强度的他汀治疗用于二级预防和一级预防 2.关于LDL-C和非HDL-C治疗目标的全新观点专家组表示未能找到支持继续使用特定的LDL-C和非LDL-C的数值作为衡量降脂治疗的目标适当强度的他汀治疗应广泛应用于那些最可能获益的人群去减少ASCVD风险•非他汀治疗与它们潜在不良反响相比未能提供可接受的ASCVD风险减低的获益3.一级预防的全球风险评价•这个指南推荐使用新的汇总队列方程评价白人和黑人男性、女性10年ASCVD风险4.平安性推荐5.生物标记物和非创伤性检测的角色 6.未来血脂指南的更新 Circulation.publishedonlineNovember12,2022第七页，共四十八页。指南特点之一

全篇围绕三个CQ:CriticalQuestionCQ1:在二级预防中是否有证据支持明确的LDL-C和non-HDL-C的目标值？CQ2:在二级预防中是否有证据支持明确的LDL-C和non-HDL-C的目标值？CQ3:在一级和二级预防中，降脂药物的有效性和平安性问题Circulation.publishedonlineNovember12,2022第八页，共四十八页。指南特点之二

定义4类他汀获益人群，扩大了他汀的使用1.临床确诊ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中和动脉粥样硬化性外周血管疾病2.原发性LDL-C≧190mg/dl(4.92mmol/l)3.40-75岁糖尿病患者且LDL-C为70-189mg/dl4.无冠心病和糖尿病，但10年心血管事件风险≧7.5%且LDL-C为70-189mg/dl的40-75岁患者Circulation.publishedonlineNovember12,2022第九页，共四十八页。BreakingNews:NewguidelinesissuedbytheAHAandtheACCspecifynewriskfactorsforusingcholesterol-loweringstatinmedicines.Specifically,theguidelinesrecommendtomorebroadlyassessapatient’sriskforcardiovasculardiseasesandprescribestatintherapytopatientsfallingwithinoneoffourriskcategories.Expertsestimatethattherecommendationscouldincreasethenumberofpatientsonstatintherapybymorethantwo-fold.指南发布当日，美国各大媒体发布的breakingnews，提出指南纳入了新的风险因素评估从而扩大了他汀的使用人群。专家估计，他汀的使用人群至少会增加两成！NewU.S.guidelinesrecommendstatinsformoregroupsPrevious2004statinguidelinesrecommendedthedrugsforpeoplewitha10-yearriskofcoronaryheartdiseasethatwas20%orhigher.Thenewguidelines--whichalsoprovideupdatedrisk-assessmentformulastobettercalculateapatient'sriskofheartattackorstroke,includingformulasthatarerace-andsex-specific--alsocoverlifestylemanagementtoreducecardiovascularriskandthemanagementofobesityinadults.

“他汀的使用人群至少会增加两成〞fwreportsBioCentury

ExtraESSENTIALNEWSFORBIOTECH&PHARMA第十页，共四十八页。糖尿病服用他汀人群进一步扩大

—40岁以上，LDL-C1.8以上

照应了2022ADA指南推荐，并进一步扩大

2022ADA糖尿病指南推荐：有以下任一种情况的糖尿病患者，不管基线血脂水平如何，均应进行他汀类治疗：已伴有心血管疾病，或者40岁以上，且合并一项或者多项心血管危险因素(CVD家族史，高血压，吸烟，血脂异常或白蛋白尿)2022AHA血脂指南推荐：40岁以上LDL-C≧70mg/dl(１.８mmol/l)第十一页，共四十八页。指南特点之三：取消治疗目标值为什么摒弃目标值的概念？三条原因：1.目前的临床数据不能说明目标值是多少。2.我们不知道更低的目标值是否能带来ASCVD风险的降低以及降低的程度。3.为了到达一个指定的目标可能带来潜在的不良事件。Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十二页，共四十八页。IAS和AHA/ACC两项指南的异同IAS（国际）AHA/ACC（美国）调脂治疗目的降低ASCVD降低ASCVD胆固醇目标LDL-C/非HDL-C优化值不推荐LDL-C目标他汀使用根据LDL-C基线调整指定他汀治疗强度2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia.Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十三页，共四十八页。取消治疗目标值，

意味着治疗需要更激进吗？第十四页，共四十八页。在欧美人群，即便是使用80mg阿托伐他汀，大局部患者仍不能到达70mg/dl的目标值TNT研究参与国家IDEAL研究参与国家>70mg/dlAnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia国家研究中心国家研究中心澳大利亚14意大利7奥地利4荷兰14比利时8南非6加拿大22西班牙14法国13瑞士5德国7英国17爱尔兰2美国181国家研究中心丹麦28芬兰17冰岛2荷兰23挪威58瑞典66第十五页，共四十八页。为了能更清楚的阐述，AHA/ACC指南给具体例子：一个已经用了80mg阿托伐他汀进行治疗的患者，如果LDL-C是78mg/dl,就无需继续加其他类别的药物以到达70mg/dl的目标值。Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十六页，共四十八页。指南明确否认“lowestisbest〞指南提出，“最低是最好？这种方法没有考虑多种药物类别治疗带来的潜在的不良反响以及不确定的降低ASCVD事件风险的程度。〞Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十七页，共四十八页。“既往指南设定的胆固醇治疗目标目前存在一些临床应用问题，并且在已接近但尚未到达目标的患者中尤为显著。此外，LDL-C目标的应用可能导致非他汀类药物过度治疗的情况出现，而这些药物尚未被证明能降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险，同时增加不良反响的风险和治疗费用的增加。〞

NeilJ.Stone,MD,MACP,FAHA,FACC,ChairAHA指南制定专家组主席

第十八页，共四十八页。他汀+CETP抑制剂ILLUMINATE：Torcetrapib在心血管疾病高危患者中的应用治疗12个月时血脂水平变化25%*P＜0.001*BarterPJ,etal.NEnglJMed.2007;357:2109-2122较基线变化值〔%〕总胆固醇第十九页，共四十八页。Torcetrapib显著降低LDL-C26%

主要终点事件风险未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生事件的患者比例(%)HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀

事件数:373Torcetrapib/阿托伐他汀事件数：464随机分组后时间〔天〕↑25%Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛第二十页，共四十八页。HPS2-THRIVE研究HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十一页，共四十八页。烟酸+拉罗皮兰对血脂的作用“Basedonpreviousobservationalstudiesandrandomizedtrials,itwasanticipatedsuchlipiddifferencesmighttranslateintoa10-15%reductioninvascularevents〞EURHeartJournal2022随访时间LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-126-354-76-31平均水平-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10

mg/dL，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十二页，共四十八页。烟酸+拉罗皮兰对主要血管事件的作用01234随访时间〔年〕5101520发生事件患者比例(%)15.0%14.5%抚慰剂烟酸+拉罗皮兰LogrankP=0.29

风险比：0.96(95%CI0.90–1.03)HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十三页，共四十八页。AHA就取消目标值后的临床策略？强调中等强度和高强度的降脂治疗在一级预防和二级预防中的地位，以及选择适宜强度的他汀在最有可能获益的人群，降低ASCVD风险，同时指出非他汀类药物未能提供确切的降低ASCVD风险的获益优于其潜在不良反响Circulation.publishedonlineNovember12,2022第二十四页，共四十八页。指南定义了不同强度的治疗Circulation.publishedonlineNovember12,2022第二十五页，共四十八页。作为A类推荐，指南强调对亚裔人群，

需要调整剂量的决策有过出血性卒中史的人群和亚裔人群需要调整剂量！Circulation.publishedonlineNovember12,2022第二十六页，共四十八页。为什么亚裔人群需要调整剂量？第二十七页，共四十八页。HPS-2THRIVE研究-2022ACC发布

其中有一万中国和一万欧洲ASCVD患者的数据纳入25673例阻塞性动脉疾病患者〔存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他病症性冠心病病史〕，其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十八页，共四十八页。HPS-2THRIVE研究中国患者74%应用辛伐他汀40mg〔按照AHA定义的中等强度他汀〕，即可使LDL-C降低到1.51mmol/L(58mg/dl)的水平而欧洲正好相反，仅有1/3的患者服用辛伐他汀40mg可以到达1.74mmol/L的水平，基因多态性带来不同基线水平HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十九页，共四十八页。HPS-2THRIVE研究：中国患者肝酶升高以及肌病的发生率十倍于欧洲HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第三十页，共四十八页。2022AHA/ACC：他汀疗效及平安性的种族差异他汀在亚洲人中降低LDL-C较白人更多，药代动力学也提示同样剂量他汀在亚洲人中的血浆浓度高于白人，可能是因为他汀代谢基因差异所致，因此，有厂家针对亚洲人提出了特别的剂量限制2022ACC-AHAFullPanelReportSupplementofcholesterolguideline第三十一页，共四十八页。同时，AHA指南中新的全面风险评估公式也明确限定应用在白人和黑人的范围针对非西班牙裔白人和针对黑人的风险方程式以NHLBI资助的人群研究的数据为根底，包括年轻成人冠状动脉风险开展研究(CARDIA)、社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)、心血管健康研究(CHS)，以及Framingham心脏研究Circulation.publishedonlineNovember12,2022第三十二页，共四十八页。IAS全球推荐建议同样强调:

“根据不同国家或地区人群的基线风险调整风险评估〞2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三十三页，共四十八页。2022IAS全球推荐：明确表态不赞同二级预防中一味采用大剂量他汀，而不顾基线LDL-C水平“IAS专家组了解到有一些研究人员认为ASCVD患者无论基线LDL-C水平是多少，均应使用大剂量他汀，而IAS专家组并不同意这样的推理......〞2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三十四页，共四十八页。ATPIII〔2004〕对PROVE-IT评价必须注意到：LDL-C水平低于125mg/dL(3.3mmol/l)的ACS亚组占到整个研究人群的72%，在这个亚组中普伐他汀组(40mg)与阿托伐他汀组〔80mg〕获益无差异GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495-504.

对ACS病人，降LDL-C的治疗强度视起始LDL-C水平而定，仅高水平者方需高强度治疗！第三十五页，共四十八页。十一五支撑课题——CHILLAS研究

〔中国ACS患者采用他汀强化降脂治疗〕ZhaoSP,etal.AmHeartJ2022;158:509-512.e1.第三十六页，共四十八页。CHILLAS研究——试验设计ZhaoSP,etal.AmHeartJ2022;158:509-512.e1.第三十七页，共四十八页。强化降脂组到达更低的LDL-C水平ΔLDL-C=10%〔N=675〕〔N=680〕LDL-C〔mmol/L〕P<0.001P<0.001ZhaoSP,etal.Atherosclerosis233(2022)707e712△LDL-C=10%第三十八页，共四十八页。然而，主要终点事件

强化降脂组还有增加的趋势ZhaoSP,etal.Atherosclerosis233(2022)707e712常规降脂强化降脂主要终点事件*发生率（%）ΔLDL-C＝10％ΔEvent＝0％10：0EventsIntensive094224232Moderate034632110第三十九页，共四十八页。HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.患者比例(%)纳入25673例阻塞性动脉疾病患者〔存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他病症性冠心病病史〕，其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史，，分析患者既往他汀的使用情况HPS2-THRIVE研究：中国冠心病患者他汀≥3年治疗率仅为8.9%最新国际指南带来的思考(一〕AHA指南对于美国最大的变化之一是扩大了使用他汀的人群，让更多人能从他汀的使用中获益。在中国，甚至存在着大多数的冠心病患者还没有开始他汀的治疗，而且坚持治疗率极低的情况下，中国血脂管理的重点是什么？如何借鉴最新指南？第四十页，共四十八页。2022年ACC会议上，德克萨斯大学HelenHobbs教授作了关于PCSK9的报告-37%-14.8%持久的LDL-C降低产生巨大效益LDL-C

CHD风险-28%-15%-47%LDL-C

CHD风险LDL-C

CHD风险药物治疗-88%研究纳入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9〔人类枯草溶菌素转化酶9的丝氨酸蛋白酶基因序列变异缺失〕基因突变；纳入9524例美籍白人，3.2%存在PCSK9基因突变。根据存在或不存在PCSK9基因突变降低LDL-C血浆水平，比较15年间冠心病〔心肌梗死，致死性冠心病，或冠状动脉血运重建术〕的发生率。LDL-C

CHD风险-46%-12%PCSK9基因变异导致LDL-C下降及相应CVD下降第四十一页，共四十八页。“上帝随机〞--孟德尔随机对照试验

观察长期低LDL-C水平与CHD风险的关系研究背景：大量研究显示LDL-C与冠状动脉粥样硬化之间存在密切关系随机对照试验显示在中年或更晚开始他汀降脂治疗可以降低重大心血管事件的发生率，但是仍然存在剩余心血管风险冠状动脉粥样硬化是一个漫长的病理过程，从年轻时就开始形成经过数十年的开展成为有明显临床病症的疾病初步证据:携带某些基因如PCSK946L的患者LDL-C水平较低，其冠心病风险亦显著降低作为随机对照研究的替代方式:以受孕时等位基因的随机分配作为“自然〞随机对照试验AMendelianRandomizedControlledTrialofLongTermReductioninLow-DensityLipoproteinCholesterolBeginningEarlyinLifeACC.12.Chicago,26March2022.第四十二页，共四十八页。孟德尔随机对照试验——研究设计研究者选取9个基因型人群作为LDL-C早期干预组，这9个基因型与低LDL-C水平显著相关，而与其它CHD风险因素无关，以期尽可能最小化基因多效性的干扰研究者将他汀治疗试验作为晚期干预的对照，数据来自胆固醇治疗试验者协作会进行的一项荟萃分析入选人群与LDL-C有关的基因等位基因的随机分配孟德尔随机对照试验目的：将携带低LDL-C相关等位基因患者作为治疗组，其他基因型为对照组，评估早期开始降低LDL-C的临床获益低LDL-C的等位基因