澳源一号临床应用拓展

澳源一号®乙酰半胱氨酸颗粒广东百澳药业有限公司生产临床应用拓展化学结构化学名

:N-乙酰半胱氨酸（NAC)CH2

COOHCHCONHCH3HS活性巯基澳源一号®的应用背景在上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床。70年代发现ＮＡＣ具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝脏毒性损伤，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。研发升级

近年来大量的研究发现ＮＡＣ在COPDIPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用。1960197019901980抗氧化随后它的抗氧化作用越来越受到国际国内学者的关注与深入的研究未来：多器官系统：抗病毒：肝炎心脏：冠心病;HIV神经系统胰腺炎2007临床应用概括祛痰作用----最早作为粘液溶解剂应用于呼吸系统祛痰，适应症：急性支气管炎、慢性支气管炎及其重症，肺气肿、支气管扩张等。解毒作用----后发现具有肝脏细胞的保护作用而用于治疗对乙酰氨酚中毒所致的肝脏毒性损伤。抗氧化作用----较强的直接和间接抗氧化作用用于多种呼吸系统疾病，如COPD、IPF、ALI、ARDS等。其它作用----提高免疫力、心脏病、癌症、去粉尘，洗肺作用等。乙酰半胱氨酸的作用机制1、化痰作用机制它的独特巯基（－SH)可以打断粘液用以维持其三维结构的双硫键，从而降低粘液的粘滞度使其更为有效地被清除。H-SCOOHHCH3-C-N-HO乙酰半胱氨酸的作用机制2、直接抗氧化作用--提供一个氢离子,从而中和氧自由基。RHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH+H+H2O2

降解(%ofcontrol)时间（分钟）加入NAC对照组Moldeuspetal,Respiration1986;50:31-42GSH

-谷氨酰半胱氨酸谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸半胱氨酸NAC（澳源一号®）已酰基3、间接抗氧化--GSH合成的前体乙酰半胱氨酸的作用机制临床应用实例一澳源一号在COPD中的应用应用背景COPD患病人数多，死亡率高！COPD居当前死亡原因的第四位！2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第五位！我国中北部农村COPD占15岁以上人口的3%，患病率惊人的高！—慢性阻塞性肺疾病诊治指南中华内科杂志2002年9月第41卷第9期COPD定义COPD

ChronicObstructivePulmonaryDisease慢性阻塞性肺疾病COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以气流受限为特征，气流受限不完全可逆，并呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。—慢性阻塞性肺疾病诊治指南中华内科杂志2002年9月第41卷第9期COPD疾病形成肺气肿慢支COPD支扩/结核/囊性纤维化哮喘COPD的症状咳!间歇/每天咳嗽，很少仅有夜间咳嗽痰!!任何形式的慢性咳痰喘!!!持续/进行性呼吸困难，活动受限/感染后加重危险因子暴露史吸烟/职业性粉尘、化学物质来源于烹调和燃料的烟雾支气管扩张药并不能改变COPD的进程(1)少有证据证实吸入的皮质类固醇对COPD的治疗会带来好处(2)传统的COPD治疗方法，不能实现治疗目的（1）：AnthonisenNR,ConnettJE,etal.EffectsofsmokinginterventionanduseofaninhaledanticholinergicbronchodilatorontherateofdeclineofFEV1.JAMA1994;272:1497-505(2):McEvoyCE,NiewoehnerDE.AdeverseeffectsofcorticosteoridstherapyforCOPD.Acriticalreview.CHEST1997;111:732-43传统COPD治疗效果不理想TreatmentofstableCOPD:antioxidants

W.MacNee(欧洲呼吸协会主席)Thereisconsiderableevidencethatanincreasedoxidativeburdenoccursinthelungsofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)andthisresultsinanimbalancebetweenoxidants/antioxidantsoroxidativestress,whichmayplayaroleinmanyoftheprocessesinvolvedinthepathogenesisofCOPD.Theseincludeenhancedproteolyticactivity,mucushypersecretionandtheenhancedinflammatoryresponseinthelungstoinhalingtobaccosmoke,whichischaracteristicofCOPD.COPDisnowrecognisedtohavemultiplesystemicconsequences,suchasweightlossandskeletalmuscledysfunction.Itisnowthoughtthatoxidativestressmayextendbeyondthelungsandisinvolvedinthesesystemiceffects.

Antioxidanttherapythereforewouldseemtobealogicaltherapeuticapproachinchronicobstructivepulmonarydisease.Thereisaneedformorepotentantioxidanttherapiestotestthehypothesisthatantioxidantdrugsmaybeanewtherapeuticstrategyforthepreventionandtreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.

EUROPEANRESPIRATORYREVIEW,2005;14:12-22充分的证据表明氧化应激的增加与COPD密切相关......COPD现在被认为是一个累及多个器官的系统性疾病....氧化应激对身体的影响不仅仅在肺而是对整个身体系统都会带来影响。抗氧化治疗是COPD治疗的合理途径.....抗氧化治疗是COPD治疗的全新策略。被列入中国医学会主要呼吸疾病治疗指南最新的2007中国COPD治疗指南

中国IPF治疗指南(2002)有毒颗粒和气体

肺脏炎症氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白酶修复机制

病理改变：气道高分泌、肺结构破坏GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease.2001COPD发病机制机体自由基

抗氧化

有害刺激组织损伤ReactiveOxygenSpecis(ROS)

氧化应激氧化应激（OxidativeStress)ExhaledH2O2Concentrations(M)0稳定COPD不稳定COPD0.51.251.5(AmJRespirCritCareMed1996;154:813-816)对照10.75COPD患者呼气中的过氧化氢（H2O2）0.25p<0.05p<0.05提高免疫力抗氧化,抗炎性损伤ＣＯＰＤ降低细菌的附着力增加肺泡活性物质强力祛痰作用抗弹性蛋白酶澳源一号®--针对COPD发病环节020040060080010001200GSH(nmol/gr.lung)+NACGSH合成的前体Respiration1986;50(Suppl1):31-42澳源一号®唯一被

ATS，ERS，CRA，WHO，NHLBI，GOLD

共同推荐的常规

抗氧化药物!

澳源一号®减少急性加重病人的炎性标志物-CRP

ZuinRetal.ClinDrugInvest2005;99(2):241-9澳源一号®减少COPD患者的急性加重Grandjean〔1〕

NAC治疗组比安慰剂组降低急性加重比例高23％

Poole〔2〕

NAC治疗组比安慰剂组降低急性加重比例高29％

Stey〔3〕

48.5％接受NAC治疗患者未出现急性加重31.2％的使用安慰剂的患者未出现急性加重。1.

GrandjeanEMetal.EfficacyoforallongtermN-acetylcysteineinchronicbrochopulmonarydisease:ameta-analysisofpublisheddouble-blindplacebo-controlledclinicaltrical.clinTher2000;22:209-212.

PoolePJetal.Oralmucolyticdrugsforexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease:systematicreview.BrMedJ2001;322:1-63.

SteyCetal.TheeffectofN-acetylsteineinchronicbronchitis:Aquantitativesystematicreview.Eur

RespJ2000;16:253-62共收集11项评价NAC治疗慢性支气管炎患者急性加重比例的影响的临床随机对照试验。在这些试验中共有857名患者接受了NAC治疗，有894名患者使用安慰剂。-374mL(1032)+8mL(944)NAC

vsplacebo:p=0.008对于COPD各期病人，服用富露施后，FRC明显降低EurRespirJ2001;17:329-336BRONCUSFRC：所有病人-509mL(1157)+254mL(770)NACvsplacebo:p=0.010BRONCUSEurRespirJ2001;17:329-336COPDIII期的病人，服用富露施后，FRC降低明显FRC:GOLD评价为III期的病人Costsin2002Euro040080012001000600200NACPlaceboOthercost159192Concomitant

medication125135Hospitalization571676€855€1013Difference€-158每个病人一年平均直接费用

功能型残气量NAC治疗组显著下降(-374ml)，而安慰剂组无变化

(+8ml)(p=0,008).所以NAC显著地降低了过度充气

对于III期COPD患者,NAC依然有明显的临床效果.

NAC组的平均FEV1

的减少与安慰剂组明显不同，比安慰剂组平均减少了99ml(p=0,027).肺活量具有同样的趋势(VC).NAC治疗组的平均肺活量更高VC(199ml,p=0,017)

III期的COPD患者，功能性残气量改变的更加显著。NAC治疗组功能残气量下降了509ml,而安慰剂组增加了254ml(p=0,010).所以NAC(Fluimucil®)显著地减少了患者的过度充气长期给予澳源一号®600mg/天,证明了澳源一号®治疗COPD临床总结

NAC减少了H2O2诱导的上皮细胞的损害

NAC减少了烟草诱导的各种肺组织细胞的异常

NAC阻止了次氯酸引起的alpha-1抗蛋白酶的失活

NAC抑制了1:-核转录因子NF-kB的激活，

-IL-8因子的表达

降低了急性加重的频率和严重性

改善了肺功能

改善了临床症状

由于降低了急性加重降低了再次住院的风险

提高了生活质量

降低了治疗费用

临床应用实例二澳源一号在IPF中的应用IPF特发性肺纤维化IPF

IdiopathicPulmonary

Fibrosis原因不明,以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病肺间质是肺的支持组织，是由结缔织构成的。而结缔组织正是诸如红斑狼疮等自身免疫疾病中体内大量免疫复合物沉积并引起损伤的组织。气管、支气管、细支气管的主要功能是通气，即吸入气体和呼出气体的通道。肺泡的生理功能则是换气，即通过肺泡排出二氧化碳和吸收氧气。肺毛细支气管则既有通气功能又有一定的换气功能。肺间质的生理作用是完成弥散功能。通过弥散，氧和二氧化碳才能在肺泡和毛细血管之间进行交换。通过肺的通气、换气和弥散三种功能的相互配合，才能完成排除体内的废气二氧化碳，从肺泡中汲取新鲜氧气，实现气体交换，帮助维持体内酸碱平衡。肺间质纤维化就是肺间质已经结疤或瘢痕形成，这种病变是不可逆的。NAC治疗IPF的国际性研究TheIFIGENIA–TRIAL（IdiopathicpulmonaryFibrosis

InternationalGroupExploringNACI

Annual）氧化应激和肺纤维化--细胞外GSH缺陷的后果NACPlacebop<0.0580859095100012Months

IFIGENIA实验结果--主要观察项目：VC相对基线的改变率％NACPlacebop<0.00580859095100012相对基线的改变率％IFIGENIA实验结果--主要观察项目：DLcoMonths肺CO弥散量IFIGENIA实验--结论IFIGENIA是第一个使用强的松和硫唑嘌呤作为基础治疗，同时加用抗氧化剂澳源一号治疗IPF病人的多中心临床实验。采用科学委员会对UIP的诊断标准的作为本研究设计，保证了入选病例为真正的UIP人群。使用NAC（澳源一号，颗粒剂）600mg，3次/日，可以明显降低IPF病人

VC（9%）和

DLco（24%）下降速度。病死率大约为10％，NAC治疗组和安慰剂对照组没有明显的差别。临床应用实例三澳源一号在药物性肝病中的应用

肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。

药物性肝损害：

约占黄疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝功衰竭30%～40%背景

对乙酰氨基酚（PAPA）

通常1g以下不发生肝损；

＞5g肝损发生率很小；

＞10g引起肝功能衰竭；

常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合

过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引起肝损。

药物性肝病举例

立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素

药物性肝病的治疗化学式C5H9NO3S分子量163.2吸收迅速，半衰期5-6小时生物活性归因于结构中的巯基(-SH)，而乙酰基则使其免受氧化和代谢细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物GSH有关。

用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效和安全性得到肯定，是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用NAC的药理作用(A)1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻止O2-。的生成2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能4、NO(A)效应：NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生

5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤抑制NF-kB介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。6、保护DNA（1）直接与烷化剂结合（2）抑制环氧合酶（3）抑制脂质过氧化反应NAC的药理作用(B)结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度≥300

g/ml，15h血药浓度≥45

g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389

NAC治疗AAP肝损—临床研究（1）B结果3：中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389

NAC治疗AAP肝损—临床研究（1）C2540例过量服用AAP患者

16h内使用NAC无一例死亡，

8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用Smilksbein:NEnglJMed,1988,329:1557-1566NAC治疗AAP肝损—临床研究（2）对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：KeaysR,etal.BMJ1991;303:1026-9NAC组对照组P病例数2525治疗前PT115140生存率48%（12/25）20%（5/25）＜0.05脑水肿发生率40%68%＜0.05需要缩血管药48%80%＜0.01NAC治疗AAP肝损—临床研究（3）1、中毒早期，价值最大2、10-80h给药，仍安全有效结论：NAC治疗AAP肝损—临床研究NAC对其它中毒性肝肾损害治疗———临床研究（A）治疗病例数肝损害例数（%）肾脏损害例数（%）死亡例数NAC+支持治疗176（35%）1（6%）1支持治疗108（80%）4（40%）1*肝损害：ALT超过正常上限5倍RuprahM,et