基因组学 丁用

药物基因组学与个体化用药

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine

国家卫生部全国合理用药监测系统

孙忠实 2010,5,18,上海

1为什么药物疗效不一样?2问题的提出 分析1991~2000年18个药物ADR报告,发现发生率最高的27个药物中(包括Carbamazepine,fluoxetine,Ibuprofen,Imipramine,Isoniazid,Naproxen,Rifampin,Teophylline,Phenytoin,Verapamil,Warfarin等),有16个(57%)药物的ADR发生至少与一种药酶基因多态性(主要与poormetabolism)有关;反之,随机抽查药物中,也有7~12%的药物与基因相关,提示我们,如依据患者个体的基因多态性给药即可大大减少ADR的发生!JAMA2001;286:2270-22793个体化安全用药的钥匙

—药物基因学与药物基因组学4※

Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物 反应差异的相关性※Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 组与个体药物反应差异的相关性

目前已将二者统一称为PGx.药物基因组学与药物基因学的区别520世纪:千人一药一量!

Onedrugfitsall! Onedosefitsall!621世纪:一人一药一量

“量体裁衣”给药7

WhatisPersonalizedMedicine?

━“5R”TotheRightpatientGivetheRightdrugAttheRighttimeIntheRightdoseBytheRightroute

努力做到个体化给药8FDA1945~2005要求121个药品标明

药物基因组生物标记物相关信息Pharmacotherapy2008;28(8):992–9989

药物基因学的临床应用 Enzyme/Disease Gene•Glucose-6-PhosphateDehydrogenase G6PD Deficiency(G6PDDef)•N-Acetylation&Tuberculosis NAT2•CytochromeP450Enzyme CYP2D6

━DrugMetabolism•Warfarin&Coagulation CYP2C9 VKORC1•ThiopurineS-Methyltransferase TPMT

&Cancer•ACEInhibitors,Antidepressants,Diabetes,Asthma,etc10参与药物代谢的主要酶系11药物代谢途径PhaseⅠPhaseⅡPhaseⅡ12I相反应（PhaseIreaction）

主要使原形药物降解或前体药物活化

氧化（Oxidation）CytochromeP450monooxygenasesystemFlavin-containingmonooxygenasesystemAlcoholdehydrogenaeandaldehydedehydrogenaseMonoamineoxidaseCo-oxidationbyperoxidases

还原（Reduction）NADPH-cytochromeP450reductaseReducedcytochromeP450

水解（Hydrolysis)EsterasesEpoxidehydrolase

13Ⅱ相反应(PhaseIIreaction)

主要是结合反应,增加极性,易于排出甲基化(Methylation)

methyltransferase磺化Sulphation

GlutathioneS-transferases Sulfotransferases

乙酰化Acetylation

N-acetyltransferases(NAT) AminoacidN-acyltransferase葡萄糖醛酸化Glucuronidation

UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturicacidbiosynthesis

14CYP450的命名15CYP450主要家族与其同工酶16

主要被CYP2C19代谢的药物－1抗惊厥药

美芬妥英（4氧化）苯妥英（4氧化，微量）乙苯妥因（4氧化） 地西泮（N去甲基）苯巴比妥（3氧化） 海索比妥（3氧化）甲苯比妥（3氧化）17主要被CYP2C19代谢的药物－2抗溃疡药

奥美拉唑（5氧化,

80％） 兰索拉唑（5氧化,>50%）泮托拉唑（5氧化,>50%） 埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷贝拉唑（5氧化,<10~20%）抗抑郁药阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基 丙咪嗪（N去甲基）西酞普兰（Citalopram,N去甲基）18其他被CYP2C19代谢的药物(底物)

地西潘艾斯西酞普兰氟硝西潘氟西汀吗氯贝胺舍曲林曲米帕明美芬妥英卡立普多环磷酰胺异环磷酰胺奈非那韦氯胍R-华法林普萘洛尔甲苯磺丁脲伏立康唑伊曲韦林苯妥英地西潘多虑平美沙酮奋乃静雷尼替汀他莫昔芬氯吡格雷19CYP2C19抑制剂♣抗溃疡药:奥美拉唑>兰索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑> 雷贝拉唑(最弱);♣抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林(弱);♣抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);♣调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀♣其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、西咪替丁、氯雷他定。20CYP450的基因组学21为什么药效不一样?22

DrugtargetsPharmacogenomicsDrugtransportersDrugmetabolizingenzymesPharmacokineticsPharmacodynamicsVariabilityinefficacyortoxicity

23什么是基因多态性?

(GeneticPolymorphisms)

基因多态性是指一个基因位点上存在一种以上的等位基因(allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs)和重复序列多态性;

单核苷酸多态性(SNP;念Snip)是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、缺失、置换和插入; 一般而言,SNP是指变异频率大于1%的单核苷酸变异。24

基因

基因变异

药酶的多样性基因多态性示意图(主要有四种形式)(主要有四种形式)药物作用的差异性2526基因的表型─基因多态性由2个野生型(wild-type)等位基因(alleles)编码的“正常|型”CYP450,又称为纯合子广泛(快)代谢型酶(homozygousextensivemetabolizers;homozygousEM)由2个变异型等位基因(variantalleles)编码的“无活性或缺失的”CYP450,即称为纯合子慢代谢型酶(Poormetabolizers;PM);又称为慢代谢型;由1个野生型和1个变异型等位基因编码的P450,功能欠完整,即为中间型代谢酶(intermediatemetabolizers;IM),又称为杂合子代谢型酶(heterozygousEM);一般人群中IM与EM常常不分;由至少3个野生型等位基因编码的CYPP450,功能极强,故称超速代谢型酶（Ultrarapidmetabolizer,UM);27基因多态性的发生机制28CAGCGCAACT5’3’Chromosome10q24.2CYP2C9geneNucleotideposition430CYP2C9*1CYP2C9*2TSinglenucleotidepolymorphisms(SNP)……..GGTAACTTG…...……..GGCAACTTG…...,Mostcommon,Incidence1per300-600bpNormalenzymeactivityDecreasedenzymeactivityExample:29(同义SNP)30基因多态性表现在何处?

药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等的多态性;

药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多态性;

受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性;

离子通道;如钙离子通道的多态性;

信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。31

药酶的基因多态性

P450的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型：

正常代谢型EM,又称快代谢 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （Poormetabolizer,占5-10%）;

超速代谢型UM（UltrarapidMetabolizer,占1- 10%);

中间代谢型IM（IntermediateMetabolizer,占 10-15%)(此型介于EM与PM之间）。32什么是等位基因(Alleles)?

AlternateformsofageneorchromosomallocusthatdifferinDNAsequence.

33A:为显性基因;a:为隐性基因34从基因型到表型3536药酶基因多态性对药物浓度的影响(PM)(IM)(EM)(UM)37药酶基因多态性与抗抑郁药的剂量Roots,Ietal,DrubMetaReview2004Oct;36(3-4):617-38>38M/M(慢代谢者,PM)W/W(强/正常代谢者,EM]W/M(中间代谢者，IM)nW/W(超