病例对照一研究的衍生类型优质课件

病例对照一研究的衍生类型病例对照一研究的衍生类型1巢式病例对照研究(nestedcase-controlstudy)病例队列研究(case-cohortstudy)单纯-病例研究(case-onlystudy)病例交叉研究(casecrossoverstudy)病例对照一研究的衍生类型优质课件2目标人群未患某研究疾病代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组时间顺序

是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究的结构模式图目标人群代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组3

图1病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料

比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd图1病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料4

巢式病例对照研究

Nestedcasecontrolstudies(NCCS)

队列内病例对照研究

case-controlstudynestedinacohort

5研究背景

1973年美国流行病学家Mantel提出综合式(syntheticstudy)病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究(nestedcase-controlstudy)，又称套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究(case-controlstudynestedinacohort)。

病例对照一研究的衍生类型优质课件6当时考虑采用它的目的主要有两个,一是可以减少工作量及实验室检测费用,二是便于数据的计算机处理。现在看来,综合式研究设计还有更多的优势。在队列研究的基础上开展病例对照研究即是所谓的嵌入式病例对照研究,有时称之为队列内病例对照研究,即casecontrolstudywithincohort。Mantel最早系统讨论该种研究设计,并称之为“综合式回顾性研究(syntheticretrospectivestudy)”。当时考虑采用它的目的主要有两个,一是可以减少工作7一巢式病例对照研究的设计原理巢式病例对照研究是将病例对照研究与队列研究的设计思路重新组合杂交后形成的一种新的设计思路。一巢式病例对照研究的设计原理8确定某一个人群作为研究的队列

收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本发生在该队列内的某病病例组成病例组

每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组对照应为该队列内部，在其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人随访作统计分析，计算OR巢式病例对照研究的设计原理示意图确定某收集发生在该队列内的某病每个病例选取一定数量的随作统计9

首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列,收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本(最常用的是血清,也可以是白细胞或其他组织),对该队列随访一段事先规定好的时间,将发生在该队列内的某病(即所要研究的疾病)的新发病例全部挑选出来,组成病例组,并为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组.

对照应为该队列内部,在其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人,并且按年龄、性别、社会阶层等因素进行匹配(此即危险集抽样),然后分别抽出病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检查、整理,最后按病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的分析方法进行资料的统计分析和推论。首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列10二、巢式病例对照研究的类型

1、按队列确定的时间或对照选择方法的不同可将巢式病例对照研究分为不同的类型。按队列确定的时间进行分类可将巢式病例对照研究分为:前瞻性巢式病例对照研究(prospectivenestedcase-controlstudy)这种设计类型是在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列,然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组,其在时间上的特点为从现在到将来。回顾性巢式病例对照研究(retrospectivenestedcase-controlstudy)这种设计类型是根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列,根据现在的情况确定病例组和对照组,其在时间上的特点为从过去到现在。二、巢式病例对照研究的类型112、根据对照的选择方法不同可将巢式病例对照研究分为:

匹配巢式病例对照研究

(matchednestedcase-controlstudy):

这种类型的对照是用匹配的方法进行选择的,也就是每当队列内发生一个新病例的同时,在该队列内部按年龄、性别等因素选择条件相同或相近的、当时尚未发生相同疾病的一个或几个对象作为该病例的对照,每个病例可选择1～4个匹配对照。

2、根据对照的选择方法不同可将巢式病例对照研究分为:12不匹配巢式病例对照研究

(unmatchednestedcase-controlstudy)

这种类型的对照选择时不要求任何条件的匹配,只要求在病例发病时该对象尚未患所研究的疾病即可。上述两种方法在设计、资料的统计分析方法等方面不完全相同,从目前能收集到的资料来看,绝大多数巢式病例对照研究选择的是前一种类型,因为匹配巢式病例对照研究的效率明显高于后者,且结果也易解释。不匹配巢式病例对照研究13三、巢式病例对照研究的特点与传统的病例对照研究相比巢式病例对照研究比病例对照研究有以下优点:1巢式病例对照研究中的病例与对照来自于同一队列,因此降低了效应估计时的选择偏倚且可比性好;2巢式病例对照研究中的暴露资料是在疾病诊断前收集的,如果研究结果显示暴露与疾病存在关联,那么该关联与因果推断的时间顺序相符合,而且回忆偏倚倚小或可以避免,因果联系的推断更有力;3巢式病例对照研究的统计效率和检验效率高于病例对照研究,而且可以计算疾病频率。三、巢式病例对照研究的特点14

与传统队列研究相比，巢式病例对照研究有以下优点:1比队列研究节约了大量的人力、物力和财力;

2巢式病例对照研究可用于罕见病的研究。与传统队列研究相比，巢式病例对照研究有以下优点:15

巢式病例对照研究也存在一些缺点：

1巢式病例对照研究在统计效率上比队列研究略有损失

2巢式病例对照研究探索病因的能力依赖于回顾性地评价研究因素水平的能力,这可能会导致测量偏倚或遗漏而扭曲所估计的效应。巢式病例对照研究也存在一些缺点：16

最佳应用条件

1在前瞻性队列研究的随访开始后又出现了一种新的病因假设,而这种因素未被测量或者测量队列中每个成员的暴露水平太昂贵时,用巢式病例对照研究很有利;2在研究某些生物学前体(biologicprecursors)与某些疾病的联系时,如血清胆固醇与癌症危险性的关系,巢式病例对照研究特别有用,不仅是因为生物学前体的检测费时费钱,而且是因为在疾病发生前就确知这些物质在体内的状态是非常必要的。最佳应用条件17四、巢式病例对照研究的设计步骤（一）确定研究目的在实施巢式病例对照研究之前必须明确本次研究的目的,确定本次研究所要分析的疾病、暴露、协变量等。四、巢式病例对照研究的设计步骤18二、确定研究队列巢式病例对照研究必须在研究实施之初确定一个合适的人群作为研究队列,它是实施一次巢式病例对照研究的起点。

一般人群如某个或几个农村乡镇或城市社区

职业人群如某个工厂或单位的不同职业的人群

特殊人群如患某种疾病的人群巢式病例对照研究中选择的队列可以是固定的(即进出队列的时间相同),也可以是动态的(进出队列的时间不同）二、确定研究队列19三样本量巢式病例对照中观察队列的人数应根据发病率、病例组的暴露率、对照组的暴露率、允许误差、α和β(I型错误与II型错误)的大小等因素来确定。

首先根据病例对照研究的样本量估计公式计算出所需病例组的例数,再用病例组的估计例数除以发病率计算巢式病例对照研究所需的研究队列的人数。三样本量20四、确定观察期限根据所研究疾病的特征和研究实施过程中的实际情况,确定一个合适的观察期限作为对研究队列进行随访的时间。随访的时间不能过长或过短,过短则不能收集到足够的病例,过长则浪费人力物力和时间。四、确定观察期限21五、收集资料和生物标本研究队列确定后,即开始收集队列内每个成员的基础资料(姓名、年龄、性别、职业、文化程度、民族、婚姻史、住址等),

相关暴露资料,协变量资料(吸烟、饮酒、流产史、社会阶层、饮食习惯、家族史等),

队列内每个成员的生物标本(研究所需要的血清标本、白细胞、或其它组织标本)并妥善保存以备将来检查所用。

注意:并不是所有令人感兴趣的或有用的信息都必须在疾病发生前就被收集,比如说在某个职业性暴露的巢式病例对照研究中,有关化学物质暴露的资料在疾病发生前即已被完整地收集,但即使病例和对照都确定以后,仍有必要把吸烟史的情况补充收集。五、收集资料和生物标本22六、随访并确定病例组对研究队列进行随访,以确定在预定观察期限内所有新发生的研究疾病的病例,作为研究的病例组。病例组的成员除了要收集发病情况外,还应收集生活质量、疾病负担、伤残情况、死亡等方面的信息。六、随访并确定病例组23七、对照的确定确定对照有2种方法：

1、是从研究队列中未发病的人中间随机抽取,

2、是在每个病例发病时立即在该队列中选择一定数量的到该病例发病时尚未发展成该病病例的人,按年龄、性别等与该病例进行匹配,从而确立对照(该方法称密度抽样或危险集抽样)。

在绝大多数巢式病例对照研究中都选用后者作匹配对照。

七、对照的确定24方法1

对照的选择过程是在随访到一定时间(如5或10年)进行阶段总结时再进行。这时研究队列中已积累了一定数量的病例,根据病例的数量在队列内未发生某种研究疾病的研究对象中随机地选取一定数量的对照。这是人们经常采取的一种设计方案。对照是从队列内没有研究疾病的个体中选取的(从随访开始至研究总结时的时间内)。它没有考虑时间配对的问题,对照不是根据病例发生的时间来选择的。方法125方法2对照的选取是当队列中发生1例病人时,即应在全队列所有研究对象中随机地选择1名对照,有1例病人选1名对照。即对照的选择是在病例发生的时间上进行的。若研究的疾病或/及暴露因素与时间的关系非常密切,当然更应以时间配对为原则。这样的研究设计可能会出现下面几种不合理情况:(1)t时刻的病例被选为前面一个病例的对照,(2)一个个体有可能被二个或多个病例多次选为对照。无论是大样本量还是小样本量的队列研究,都可能出现上述情况,只是在大样本量队列研究中出现的机会较少。方法2对照的选取是当队列中发生1例病人时,即应在全队列所26随机选择对照的方式主要有三种：

1、累积抽样，指在随访结束时,对研究人群中的未患研究疾病者进行随机抽样来选择对照。以这种方式选择对照的病例对照研究叫做累积型病例对照研究。传统的病例对照研究其实可以归属为累积型病例对照研究。

随机选择对照的方式主要有三种：

1、累积抽样，指在随访结束时272、发病密度抽样（危险集抽样）

指的是对研究库的人时经历进行随机抽样来选择对照，即抽样时不但要考虑研究个体的人数，同时还要考虑这些个体经历的时间，目的是估计整个队列中，暴露组和非暴露组的人时比例。

危险集抽样是实际应用中的一种发病密度抽样。某病例发病时所有未患病者组成一个危险集，然后用随机抽样或配比的方法在危险集中为该病例选取对照。2、发病密度抽样（危险集抽样）283、累积发病率抽样：

是指对研究开始时总的研究人群进行随机抽样来选择对照，其目的是估计产生病例的总的研究人群的暴露分布，所以这种方式选择对照的病例对照研究叫做病例队列研究。3、累积发病率抽样：29

采用匹配对照选择时应注意以下几点:1每个病例匹配对照的数量不定,一般为1～4个;2时间匹配是本研究设计最本质的特征;3在某一个时间点上作为对照的成员,在后来的随访中可能会发展为病例,这不影响巢式对照研究的设计和分析步骤;4某一个队列成员也许可以被选择作为几种疾病的对照。采用匹配对照选择时应注意以下几点:30八、资料的分析和讨论（一）率的计算累积发病率适用于大样本固定队列

八、资料的分析和讨论31发病密度适用范围广多用于动态队列

发病密度适用范围广多用于动态队列32标化比多用标化发病比

SIR=实际发病人数/（研究队列的总人数×全人群发病率）标化比多用标化发病比33（二）疾病与暴露的关联程度分析

匹配设计

（二）疾病与暴露的关联程度分析34计算OR值

OR=Σ[(M-m)×n1,m-1]/Σ(m×n0,m）当研究疾病的发病率较低时OR≈RR,故可以用巢式病例对照研究所获得的OR值来估计RR

计算OR值35显著性检验显著性检验36OR的95%可信区间估计

OR的95%可信区间估计37成组匹配巢式病例对照研究的分析成组匹配巢式病例对照研究的分析38计算OR值显著性检验OR值的95%可信区间估计

计算OR值39匹配巢式病例对照研究的多因素分析:

匹配巢式病例对照研究的多因素分析常用条件logistic回归模型进行。不匹配巢式病例对照研究的分析不匹配巢式病例对照研究的率的计算同前述的匹配巢式病例对照研究,其疾病与暴露的关联程度分析步骤与传统的不匹配病例对照研究相同。不匹配巢式病例对照研究的多因素分析可采用非条件logistic回归模型进行。匹配巢式病例对照研究的多因素分析:40巢式病例对照研究的应用实例Hannuksela等人(2000年)作了一项有关于银屑病及其治疗与癌症的发生之间的关系的巢式病例对照研究,其过程和结果如下。

1.研究目的欲研究银屑病病人发生癌症的相对危险性,及不同的银屑病治疗方法与癌症发生的关系。

2.确定队列将1973年4月从芬兰医院出院记录处获得的5687名银屑病病人作为观察队列。

3.确定观察期研究从1973～1995年共22年。巢式病例对照研究的应用实例Hannuksela等人(2000414资料收集对研究队列内的每个成员都记录其一般情况,银屑病的有关情况(发病过程、病情、治疗过程、治疗方法等)及其他有用的信息。

5随访发现癌症病人研究队列中自1973年至1995年共发生癌症病人533例,有何杰金病、磷状细胞皮肤癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。

6用匹配的方法选择对照每当发生一个癌症病人时,即从该队列中选择几名同性别,年龄相差不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照。4资料收集对研究队列内的每个成员都记录其一般情况,银屑427资料分析病例组与对照组确定后,分别抽出两组有关资料进行分析。（1）累积发病率=533/5687=9.37%

（2）发病密度=593/77578人年

=687.1/10万人年（3）总的标化癌症发病比

SIR=533/410=1.34

磷状细胞皮肤癌的SIR=3.25

喉癌的SIR=2.96

非何杰金淋巴瘤的SIR=2.27

何杰病的SIR=3.36.7资料分析病例组与对照组确定后,分别抽出两组有关资料进43

（4）癌症与银屑病的治疗之间的关系分析

PUVA疗法治疗银屑病对发生磷状细胞皮肤癌的OR值为6.5,P<0.01。用阿维A酯与阿维A治疗银屑病时发生磷状细胞皮肤癌的OR为7.4,P<0.05。

8结论银屑病病人的癌症发生率高于一般人群(总SIR为1.3,P<0.05),银屑病的某些治疗与癌症的发生有关。（4）癌症与银屑病的治疗之间的关系分析44原发性肝癌危险因素的巢式

病例对照研究

材料和方法研究队列1991年建立9万人群队列,该人群进入队列时均未发病,凡进入队列的研究个体均进行危险因素问卷调查并实验室测定ＨＢｓＡｇ。根据ＨＢｓＡｇ是否阳性,分为两个亚队列并同时进行随访调查。上述队列数据在计算机上建立数据库,将每年随访病例登录。原发性肝癌危险因素的巢式

病例对照研究材料和方法45

研究对象病例与对照来自江苏海门地区的队列人群。考虑队列建立初期可能存在潜在病例,在计算机上抽样时,从1992年以后开始在8年随访队列中分层随机抽样选取病例对照共546例,其中病例289例,对照257例。本次研究的肝癌病例均为病理诊断确诊,病例的诊断符合中国抗癌协会发布的肝癌诊断标准。研究对象病例与对照来自江苏海门地区的队列人群。考46研究方法

采用巢式病例对照研究,分别在ＨＢｓＡｇ阳性和阴性队列中选取病例对照,按事先设计的调查表收集整理数据。调查表内容主要包括调查对象的一般情况、饮酒、饮食与饮水情况、疾病史及家族史等。研究方法47

结果

经两分类Logistic回归分析,发现HbsAg(+)携带者和饮河沟水者患肝癌的风险较大,其ＯＲ值分别为19.56(Ｐ<0.001)和4.956(Ｐ<0.001)。交互作用分析表明,饮河沟水、表面抗原乙肝、表面抗原家族史三项进入多因素ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型,ＯＲ分别为2.49(Ｐ=0.003)、7.092(Ｐ<0.001)和4.004(Ｐ<0.001)。

结果48经多分类ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析,与对照组比较,发现河沟水对ＨＢｓＡｇ(-)肝癌人群和ＨＢｓＡｇ(+)肝癌人群均是一危险因素,其在不同模型中的ＯＲ值分别为5.263(Ｐ=0.0003)、2.174(Ｐ=0.0377);而肝癌家族史在ＨＢｓＡｇ(+)肝癌人群中是一危险因素,ＯＲ=3.185,Ｐ<0.001。当ＨＢｓＡｇ(+)组与ＨＢｓＡｇ(-)组比较,提示饮河沟水仍然是一危险因素,ＯＲ=2.373(Ｐ<0.05)。家族史未能引入这一模型。经多分类ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析,与对照组比较,发现49幽门螺杆菌感染与贲门癌发生风险的巢式

病例对照研究材料与方法1．普通人群营养干预试验介绍：营养干预试验的研究目的是评价补充营养素对普通人群癌症发病与死亡的影响。河南省林县姚村、任村、东岗和横水4个乡40～69岁的普通人群，除外恶性肿瘤、其他严重慢性疾病患者及食管上皮重度增生患者，共295