搬迁、改造与利旧项目风险评估及验证【2015年1月】

搬迁、改造与利旧项目风险评估及验证204目录1、搬迁、改造与利旧项目考虑要点2、搬迁、改造与利旧的流程及风险评估应用3、关键系统如何改造、设计4、搬迁、改造与利旧项目验证5、案例分析205第一部分搬迁、改造与利旧项目考虑要点206新建项目与改造项目差异性分析

对比项目

建设周期

资金投入

对设计的影响

对施工的影响

对现有生产的影响

对设备的影响

法规符合性对日后运行维护的影响

新建项目报建手续审批复杂，建设周期长资金投入大按现行标准涉及，符合法规的要求影响不大影响不大影响不大容易通过认证检查运行容易，磨合期较短，维护周期长叉

改造项目无需报建，建设周期短投入的资金有限受原有建筑的限制，设计难度大，对工艺的布局有较大的影响施工难度大影响现有产品的生产受建筑面积、层高、楼板负荷的限制，对设备的要求

较高存在先天缺陷，容易发生问题新旧设备交

207，运行难度大；利旧设备多，维修维护工作量大搬迁改造项目考虑内容•

搬迁改造项目的依据•

搬迁改造项目的导向•

搬迁改造项目的局限•

搬迁改造项目的执行方式•

还应该考虑：

–

企业生存现状；–

近期目标与长远规划；–

改造（搬迁或利旧）成本与收益；–

GMP合规性与改造难度；–

初步的改造可行性评估等。208搬迁、改造项目的评估：需求标准的设定•

法规、指南要求•

产品特性•

产能规划要求•

工艺及布局要求209中国GMP要求•

第三十八条

厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维

护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污

染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。•

第三十九条

应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，

厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭

受污染的风险。210EU

GMP要求•

EU

GMP

第一部分

药品基本要求•

第三章

厂房与设备•

第五章

生产•

第八章

投诉，质量缺陷和产品召回•

2015年3月1日实施http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm211EU

GMP要求-厂房与设备修订概要•

3.6节中增加防止交叉污染的措施应与其风险级

别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产

情况。212EU

GMP要求-厂房与设备修订概要•

质量风险管理是本次EU

GMP修订的核心。将

质量风险管理放在了同生产质量管理、质量控

制、质量保证同等的位置。213产品特性123剂型：液体、乳剂、粉末或半固体、固体产品特性：是否促进微生物生长产品特性：是否有潜在毒性或毒性，生产时可能对人员造成伤害

214产能规划要求•

产量或规模•

批量•

批或阶段性生产周期•

灌装重量和体积•

生产线转换频率•

清洁•

消毒•

灭菌要求215工艺及布局要求

包装（铝塑、瓶，安瓿等）

规模或产量的要求产品如何进出生产区域

是否有亚批或连续工艺

（例如：灭菌隧道）潜在的交叉污染，对敏感

成分需早期考虑通过设计或其他控制方法

降低风险216第二部分搬迁、改造与利旧项目流程及风险评估应用217设备生命周期

计划与需求

阶段

设计阶段开发测试阶段确认阶段报废阶段使用阶段218意图法规、指南的要求风险评估的结果应该做什么已经做了

什么

详细的风险评估评估制药企业改造项目实施流程示

差距分析

决策硬件改造按新建项目流程替换：新建

制药项目

PQS及验证实施软件弥补

建立新的控制

措施和规程

验证活动改造项目

QPP

改造URSFSDSDQ/RA

需要做什

么？GMP差距

分析报告成本利益核算分析IQOQ

改造项目

总结报告

PV

CVPQ

历史性的

文档记录操作者、供应商等面谈的结果现有厂房设施、系统、设备现有制药质量体系现有人员、工艺现有原、辅材料……

退役替换

or

改造补救补救：改造

制药项目差距分析结

果风险评估结

果

硬件改造

or

软件弥补放行B放行A改造项目立项建造实施可追溯

性软件硬件FAT/SAT219设定需求

/标准

（R/S）差距分析改造、搬迁设备搬迁、改造项目的评估流程

回顾验证状态

再验证周期性再验证回顾验证状态变更性再验证220

现有项目与新要求有哪些差距

或存在哪些风险？哪些差距或风险是不能接受的？

（关键的）

需要哪些控制措施？（改造、新建或SOP控制）风险审核风险交流风险评估不可接受风险控制风险识别风险分析审核活动质量风险管理理念的引入

启动质量风险管理程序

建立控制标准质量风险管理程序的输出/结果风险管理工具风险评价风险控制

风险接受回顾标准是否能控制风险？

221差距分析•

项目组将利旧、改造的设施、系统或设备的实

际情况：材质、运行或性能参数等与需求/标准

（R/S）逐一核对，确认该项目满足新用途的要

求，如果满足要求则利旧该设施、系统或设备；

如果不满足要求则改造、新建或采购新的设施、

系统或设备。222主题响应所发现差距建议风险水平物流称量间的物料穿越某操作间将操作间作为物流通道更改物流流向和通道设置H工艺操作将物料打开包装后，放入罐中处理过程属于开放环境，会对物料造成二次污染增加操作时的物料保护M差距分析实例223搬迁风险评估设备人环境法搬迁活动风险评估搬迁方资质

搬迁方技能

搬迁方人员数量

搬迁过程控制

搬迁计划或方案

搬迁变更备案应用的搬迁设备

计划搬迁设备状态的评估

设备的拆卸、包装、验收

搬迁路径确认

搬迁过程控制224活动风险说明风险等级控制措施利旧设备验证状态搬迁前利旧设备不在验证状态设备使用和退役前需要进行验证高对搬迁设备的验证状态进行确认，进行再验证或验证状态评估精密仪表1.搬迁前的校准状态需要确认2.搬迁后的校准状态需要确认防止精密仪表在搬迁过程中受到影响高搬迁前后需要校准搬迁风险评估实例225第三部分关键系统如何改造、设计226改造项目设计流程各房间设备尺寸工艺设备表工艺流程(已有)工艺设备表优化CIP/SIP方案房间尺寸确定块状布置图平面布置确定房间净化级别空调房间表空调原理示意图空调设备表建筑结构方案总投资估算

工期编制机电系统规格

227厂房设施的改造、设计对旧厂房改造，在拟改造厂房总图位置既定的条件下，要综合评估周边环境对其未来药品生产的影响和其将进行的药品生产对周边环境的影响。228

厂房设施的改造、设计总图布置需要考虑以下几点：1.2.3.4.拟改造厂房周边是否有对药品生产产生干扰的污染源？污染度如何？同时结合拟生产产品是否为青霉素类高致敏性药品、β—内酰胺类、避孕药、激素和抗肿瘤类的药品评价其对周围车间厂房乃至全场总图布置产生的影响。结合全厂已有的人物流走向，按未来工艺生产对应的生产类别所需满足的消防要求，综合评价改建的可行性，改建应不破坏厂区既定的功能分区和公用工程的供应方便。适当考虑改建工程的施工场地，改建期间为避免影响正常现有生产而采取的一些临时措施。清除厂房周围的垃圾堆，填埋污水池、排水沟等污染源等，对厂房周围进行绿化。

229厂房设施的改造、设计由于现有厂房与建筑的外形已定，对新的工艺布置是一种限制，设计需要考虑以下几点：

充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置；

考虑未来生产的特殊性；

以现行的GMP为标准，不应擅自简化或省略相应设施。230

厂房设施的改造、设计充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置：••以针剂生产项目为例，现主要生产设备均用生产联动线，对厂房的空间（长度、宽度）要求较高，砖混结构和“柱网”间距小的框架结构厂房内难以改建，这也是针剂改建项目不多的原因之一。以固体制剂生产项目为例，其各个生产单元步骤相对独立，可适当利用旧厂房的原有分隔布置，但应结合选用设备情况（如一步造粒、沸腾干燥等外形）核算层高与面积，并提请考虑这些大设备的进场安装及维修路线。

231厂房设施的改造、设计基于拟改建的厂房多半已使用不少年月，同时原有使用功能各异，因此需对厂房的可用性做一番评价，主要考虑以下几点：1.

由于近年来结构及规范已有更新，应根据现行规范，按新的功能要求对原厂房进行复核计算。2.

在老厂房结构既定的条件下，一般不可能全面满足拟改建项目的工艺布置要求，需要评估存在的风险。3.

在改建项目中，一般地面都会重做。对于底层而言，一般在考虑排水管后施工不会有大问题。232重要功能区域的改造、设计

生产区布置仓储区布置包装区布置

233生产区布置设计注意事项（a）操作单元的逻辑流。（b）建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。（c）合理进行洁净分区。（d）工艺设备本身及清洗的空间需求。（e）工艺设备支持系统的空间需求。（f）在不影响工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下相邻洁净操作间，如果洁净级别相同或空气净化参数相同，可在隔墙上开门、开窗或设传送带用来传递物料。（g）发尘量大或高温高湿的操作间，应考虑设计缓冲间，并应有相应的除尘、通风、排湿的装置。（h）多层厂房的人流、物流电梯应分开。洁净区内不宜设置电梯。（i）易与其他物料发生化学反应或交叉污染的物料，其生产区域和通道应与其他物料独立设置。（j）合理布置人员支持空间（如休息室）设备维护保养空间。生产区布置234包装区布置设计注意事项（a）应考虑半成品、包装材料、成品会存放在现场周转面积，避免混淆的发生。（b）应当避免半成品运输过程中产生污染，避免包装后工序的外包材对前工序暴露的药品和内包材的污染。（c）包装机头部位存在暴露工序同一房间不同包装线之间不同产品潜在的交叉污染，所以尽量不再一个房间布置多条包装线。（d）包装线尽可能设置在邻近生产车间和中心储存库。（e）设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。（

f

）办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。包装区布置235仓储区布置设计注意事项（a）根据企业产品种类、规格、贮存周期，设置相应的原辅材料、包装材料、成品的贮存区域，避免已放行物料和未放行物料的混淆。（b）在入库检验和生产过程中产生或发现的不合格品没有设置适用的不合格区。避免合格物料与不合格物料混淆。（c）根据物料安全性、物理化学特性对贮存的环境要求，设置相应的温度及湿度空调。（d）进厂物料进货区域设置缓冲清洁区，避免物料外包装污染。（e）仓贮区应有防止昆虫或其它动物进入的措施。（f）应避免物料储存、转运、发放过程中因破损造成污染。（g）非GMP相关物料，建议和GMP相关物料单独设置，建设GMP库房建设规模，降低库房管理成本。仓储区布置236流型关键流型的设计

物流人流

废物流

产品流设备流

237设计原则物流设计

（a）综合考虑物流路线合理性，最小化

交叉污染。包括更有逻辑性、更直接、

更顺畅等。（b）避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。（c）运输距离最短。（d）采取合适的保护措施，避免交叉污染。

238人员对产品的风险参观人员维护人员等人流设计

人流规划

涉及的人员包括：

一般员工

生产人员产品对人员及生产环境

的风险

239产品流设计合理的产品流，主要是包装后的产品去库房的距离最短，且不与人流交叉。库房与生产区的外包装区域相邻是最佳的方案，尤其是对于大输液车间、固体制剂车间，其产品的运输量较大，采用这样的布局，会减少运输的成本。240设备流设计无论是新建厂房还是旧厂房改造，都要考虑设备的进出通道，以便进行安装，有些设备经过几年的运行需要更换，合理设置设备检修通道，可以实现设备的安装与维护。241废物流设计制药车间内生产过程中产生的固体废弃物（如包装材料、废活性炭等），需要通过一个合理的路径，传出车间，存放在厂区的废物库待处理。其原则尽可能不与人流、产品流交叉，不对洁净区环境造成任何影响。242

空调系统设计-分区原则a)

洁净空调系统和舒适性空调系统（包括CNC区域空调系统）应分开。

主要是系统阻力、控制水平、设计参数相差很大。b)

运行时间不一致的区域空调系统应分开。c)室内设计温湿度相差较大的区域，空调系统应分