抗高血压药的临床应用(第三版)

抗高血压药的临床应用

第1节高血压概述一、高血压的现状与流行趋势二、高血压的定义与诊断三、高血压心血管危险性分层四、抗高血压药物的分类及治疗目标一、高血压的现状与流行趋势国外高血压病的流行趋势

欧美成人（35～64岁）高血压患病率在20％以上，美国男性高血压患病率为23.5％，芬兰高达45.3％，日本人高血压患病率约为25％，其脑卒中发病率及死亡率也较高。

近年加强高血压等危险因素防治，使脑卒中、冠心病事件病死率明显下降。我国高血压现状患病率高超过1.6亿增长趋势高危害性高知晓率低治疗率低控制率低三高三低二、高血压的定义与诊断高血压：以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，在未服用抗高血压药的情况下，成人SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg即诊断为高血压。可分为原发性和继发性。原发性高血压：高血压病因不明，占高血压患者的95％以上，长期高血压可影响重要脏器（心、脑、肾）功能，是多种心血管疾病的危险因素。继发性高血压：部分患者（5～10％），血压升高是某些疾病的临床表现，本身有明确而独立的病因。

定义血压水平的定义和分类（2005）类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)

正常血压正常高值高血压

1级高血压(轻度)2级高血压(中度)3级高血压(重度)单纯收缩期高血压＜120120～139≥140140～159160～179≥180≥140

＜8080～89≥9090～99100～109≥110

＜90

三、高血压心血管危险性分层分层依据心血管疾病的危险因素靶器官损害(TOD)

心、脑、肾、血管并发症（ACC）

SBP和DBP的水平（1-3级）男性>55岁,女性>65岁吸烟血脂异常

TC>5.7mmol/L(220mg/dl)

或LDL－C>3.3mmol/L(130mg/dl)

或HDL－C<1.0mmol/L(40mg/dl)

早发心血管病家族史（一级亲戚，发病年龄<50岁）腹型肥胖（腹围

男≥85cm，女≥80cm

或BMI≥28kg/m2）

C反应蛋白≥10mg/dl缺乏体力活动

影响预后的因素之一一心血管病的危险因素

◆

左室肥厚◆动脉粥样斑块

(ECG、UCG、X-ray)（超声、X线）◆蛋白尿和/或（颈、髂、股、主动脉）

Cr轻度↑◆视网膜普遍或灶性

(Cr106-133mmol/L

动脉狭窄

1.2-1.5mg/dl)

影响预后的因素之二二、靶器官损害（TOD）

空腹血糖≥7.0mmol/L餐后血糖≥11.1mmol/L

三、糖尿病影响预后的因素之三

◆

脑血管疾病

◆

心脏疾病缺血性脑卒中心肌梗死脑出血心绞痛

TIA冠脉血管重建术充血性心力衰竭

◆

肾脏疾病

◆

血管疾病糖尿病肾病夹层动脉瘤肾功能衰竭症状性动脉疾病（Cr>177mmol/L◆

严重高血压视网膜病

或2.0mg/dl）出血或渗出、视乳头水肿

影响预后的因素之四四并发症按危险分层定量估计预后

（2005）

血压(mmHg)其它危险因素和病史1级

SBP140-159或

DBP90-992级

SBP160-179或

DBP100-1093级SBP≥180或

DBP≥110Ⅰ无其它危险因素低危中危高危Ⅱ1-2个危险因素中危中危很高危Ⅲ≥3个危险因素或靶器官损害或糖尿病高危高危很高危Ⅳ有并发症很高危很高危很高危10年中脑卒中和心梗危险：低危：<15%,中危：15~20%,高危：≥20％，很高危：>30％；1TOD：靶器官损害；2ACC：兼有的临床情况心血管危险因素水平分层例1 A 男145/90 65岁 糖尿病 TIA B 男145/90 40岁 无糖尿病及其他心血管病

心血管事件危险性A是B的20倍。例2 A 男 170/105 B 男 145/90

两者其他危险因素相同

心血管事件危险性A是B的2-3倍。中国高血压防治指南编写专家组

危险性分层的绝对危险与降压治疗的绝对效益危险性分层 绝对危险 降压治疗绝对效益

(10年内CVD事件) (每治疗1000病人年预防CVD事件数) ↓10/5mmHg ↓20/10mmHg低危 <15% <5 <9 中危 ~15% 5~7 8~11高危 20~30% 7~10 11~17很高危 ≥30% >10 >17高血压患者临床评价评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症中国高血压防治指南编写专家组

第2节高血压的治疗一、高血压治疗的意义二、治疗目标三、治疗策略四、治疗方法高血压对靶器官的损害DBP<7575-80-85-90-95-100-105-110-人数(%)21202111135423RR中国35~64岁队列人群31728人（1992-2002）基线血压(mmHg)与10年总心血管事件发病的相对危险（RR）收缩压与舒张压水平均与

心脑血管事件密切相关Brown,M.J.,Lancet2000;355:653-4HealthTechnologyAssessment2003;Vol.7:No.315年危险(%)卒中心梗收缩压(mmHg)0510150100200300收缩压与心脑血管事件的关系舒张压与心脑血管事件的关系卒中事件缺血性心脏事件二、治疗目标大力降低所有高血压病人的收缩压及舒张压

最大限度地降低远期心血管死亡率及罹患率的总危险。治疗所有可逆的危险因子，包括吸烟、脂质异常或糖尿病；妥善治疗同时存在的临床情况。降低缺血性心脏病死亡率7%降低卒中死亡率10%SBP平均降低2mmHgSBP：收缩压；IHD：缺血性心脏病LewingtonS，etal.Lancet2002;360:1903-1913.荟萃分析：61个前瞻性观察研究1000000名成人12700000患者-年微小的血压差异带来较大的心血管获益

SBP降低2mmHg，心脑血管风险降低10%

降压治疗的益处

SBP每降低10–12mmHg或DBP每降低5-6mmHgAdvancesintreatmentofhypertension.CHINAPRESCRIPTIONDRUG.2004No.1P.32-34-60-50-40-30-20-100-52-38-21-16致死/非致死性卒中心衰CVD死亡致死/非致死性心血管事件风险降低（％）数据来自1965～1985年期间，17个大型随机对照临床试验，47000多例高血压患者，经过3～5年治疗指南明确指出：降压是治疗获益的根本降压治疗的主要获益源自降低血压本身控制血压和降低危险同样重要——2007年ESC/ESH高血压防治指南降压治疗的收益主要来自降压本身——2005年中国高血压防治指南与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占5%-10%）。三、治疗策略

高危或很高危病人：立即开始药物治疗 中危病人：随访监测3-6个月，如 血压仍高开始药物治疗 低危病人：随访监测6-12个月，如 血压仍高，开始药物治疗 所有患者都应采用非药物治疗措施四、治疗方法改变生活方式未达到目标血压（<140/90mmHg，糖尿病或肾病<130/80mmHg）初始药物治疗无强适应证有强适应证根据强适应证选择药物1级高血压2级以上的高血压改善生活方式开始或继续改善生活方式限盐低糖、低脂适量补钾限制饮酒适量钙和镁减轻体重增加体育活动戒烟情绪松弛、心情稳定改变生活方式治疗高血压改变建议SBP降低（mmHg）膳食限盐每日平均食盐量＜6g2～8减轻体重保持正常体重（BMI20～24）5～20/10Kg戒烟限酒男性每日饮酒＜1两2～4DASH饮食富含水果蔬菜以及低饱酸8～14

总脂肪含量少体力活动快步走每天30min4～9心理平衡减轻精神压力重要

降低血压，提高药物疗效，降低心血管危险2005《中国高血压指南》2003《JNC7》四、治疗方法改变生活方式未达到目标血压（<140/90mmHg，糖尿病或肾病<130/80mmHg）初始药物治疗无强适应证有强适应证根据强适应证选择药物1级高血压2级以上的高血压开始抗高血压药物治疗治疗后达到降压目标治疗3个月后未达到降压目标有明显副作用高危及很高危中危及低危1、若治疗后无反应，改用另类药物或加用小剂量的另一类药物2、若有部分反应，可增加剂量，或加用另一类药物，或改用小剂量合并用药3、更加积极认真地改变生活方式1、改用另一种药物或其他类药物的合并治疗2、减少剂量，加用另一类药物1、每3个月随诊一次2、监测血压及各种危险因素3、强化各种改善生活方式的措施1、每6个月随诊一次2、监测血压及危险因素3、强化各种改善生活方式的措施

处理难治的高血压转到高血压专科治疗药物治疗后的病人随诊高血压药物治疗原则一、个体化用药

初始药物的选择原则上应该根据病人的情况选择不同的药物，而不强调一线药物的作用，坚持以个体化为治疗准则

抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降

WHO-ISH认为任何一类均可作初始药物，使用顺序如下：利尿剂、β-阻滞剂、ACEI、CCB、ARB1级高血压SBP140~159mmHgDBP90~99mmHg无强适应证多数用噻嗪类利尿剂；可以考虑ACEI，ARB，β受体阻滞剂，CCB或联合使用2级及以上高血压SBP>160mmHgDBP>100mmHg初始药物治疗无强适应证有强适应证多数需2种药物联用CCB+ACEI/ARBCCB+β阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂+ACEI/ARB根据强适应证选择合适的降压药强适应证时降压药选择（JNC7）利尿剂β受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防再中风●●二、联合用药(高血压治疗的一个重要原则)

高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。1.增强疗效单一用药，有效率(DBP＜90mmHg)仅为40%-60%。为了增强疗效，联合用药比单纯增大单个药的剂量更合适。因不同类别药产生不同的药理作用，它们降压作用相加（或协同），可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。另长期单用一种药，有效率往往降低，故也需联合用药。单药达标率一般不超过50%ASCOT研究：仅有15%和9%的高血压患者在接受单一CCB或β受体阻滞剂后达标。ALLHAT研究起始为单药治疗，1年随访时各组血压达标率仅为42%~60%，4年随访时单药治疗者仅为36%，2种药物者为35.2%，3种药物者为27.3%，其血压达标率提高至54~69%。HOT研究：目标血压大多数能够逐步达到，但多数需要联合用药单药治疗的血压水平-10-20mmHg10的法则（RuleofTENS）每加用一种药物可使SBP降低10mmHgLot110mgLot110mgLot110mgLot210mgLot210mgLot310mg加用1种药物加用2种药物3.降低不良反应

联合治疗时，各药剂量减少，因此也减少了各药的副作用。例如利尿剂和ACEI合用，利尿剂、β-受体阻断剂及血管扩张剂合用等。4.提高效益费用比联合治疗的原则选择药动学和药效学可以互补的药物小剂量开始同类或降压原理相近的药物，一般不宜合用联合治疗应较单药治疗提高疗效保护靶器官，避免不良反应长效和长效药物联合应用简化治疗方法，尽可能降低费用

HOT（HypertensionOptimalTreatment）

研究的五步治疗方案

第一步5mg波依定第二步5mg波依定+小剂量ß-阻滞剂或ACEI第三步10mg波依定+小剂量ß-阻滞剂或ACEI第四步10mg波依定+大剂量ß-阻滞剂或ACEI第五步10mg波依定+大剂量ß-阻滞剂或ACEI+小剂量利尿剂或其他药物LIFE（LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionstudy）

的四步方案

第一步氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg第二步氯沙坦或阿替洛尔50mg+HCTZ12.5mg第三步氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ12.5mg第四步氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ12.5~25mg+其他降压药INSIGHT（InternationalNifedipineonce-dailyStudyInterventionasaGoalinHypertensionTreatment）

试验的五步方案

第一步硝苯地平控释片（拜新同）30mg第二步拜新同60mg第三步拜新同60mg+阿替洛尔25mg或依那普利5mg第四步拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg第五步拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利

10mg+其他降压药JournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.β阻滞剂β阻滞剂ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACEI利尿剂钙通道阻滞剂α阻滞剂ARBACEI利尿剂钙通道阻滞剂α阻滞剂ARB2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：

合理联用选择变少，组合更加优化三、平稳降压、持之以恒

——是抗高血压治疗中的一个重要目标高血压的产生受诸多因素影响，目前对其的治疗均为对症治疗。故一般需终身服药。流行病学资料显示：当舒张压水平在70～110mmHg间波动时，与血压和冠心病相关的发病率和死亡率将会明显升高。血压波动愈大，其靶器官损害愈严重（心肌肥厚、血管重构、肾损伤等）。60801001201401601808am1012141618202224246810am动态血压（mmHg）NOYES四、保护靶器官预防脑卒中

CCB预防脑卒中最突出（ASCOT//FEVER）

ARB亦具有降压外血管保护作用（LIFE//MOSES）逆转左室肥厚

ACEI与ARB逆转左室肥厚作用显著（LIFE）四、保护靶器官延缓或减轻肾脏病变与糖尿病肾病

ACE与ARB：降低蛋白尿，减少EARD或死亡尤其适合糖尿病伴微量蛋白尿（MARVAL、RENAAL）冠心病

ACE与ARB：显著降低心血管事件的联合终点（HOPE、EUROPA、VALIANT、OPTIMAAL）五、综合治疗，控制危险因素

需对多种心血管疾病危险因素进行全面干预，综合控制各种危险因素，减少高血压相关的心血管不良事件减轻心理压力适度运动

主要的降压药物

◆

利尿剂（Diuretics）

◆

β受体阻滞剂（β-Blocker）

◆

钙离子拮抗剂(CCB)

◆

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）

◆

血管紧张素拮抗剂（ARB）

◆

α受体阻滞剂（α-Blocker）利尿剂(Diuretics)

利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸钠利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿的结果。

噻嗪类(Thiazides)

代表药氢氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【机制】

1.早期：通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少。

2.长期：血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，可能是通过减少血管壁的水、钠含量,导致血管扩张，减少外周血管阻力。

【临床应用与评价】

1.小剂量氢氯噻嗪（6.25～12.5mg/d）即可取得满意的降压作用，为大多数老年患者的初始剂量，获平稳降压作用。

2.尽量不用大剂量，如降压不够理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用。

3.与利尿剂联用有效的药物利尿剂＋CCB

利尿剂＋ACEI或ARB

【优点】

作用温和（2-4W）、确切和持久，能减轻其他降压药的水钠潴留，不易产生耐受性，价廉，长期应用可降低心血管发病率和死亡率。

【不良反应】

1.可产生代谢性不良反应

电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症

糖耐量：急剧降低

血脂：TC、TG增高及HDL＜25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小

2.肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用，以免发生低血钾

3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用

4.严重肾功衰(肾小球滤过率<30ml/min)时，噻嗪类无效

故宜隔日或服药3-4日停药3-4日的间歇疗法，同时不应过分限制食盐的摄入量，多食用含钾食物或钾盐，以防血钾过低

吲达帕胺（indapmide）常用剂量为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用）不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用降压有效率在80%左右，目前临床应用广泛【临床应用与评价】

治疗高血压一线药物，主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者,推荐噻嗪类利尿剂为大多数患者的基础用药及联合用药的最佳配角。

欧美几个高血压处理原则委员会都建议：无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物据7364例高血压患者统计：首选：利尿药占38%，ACE抑制剂29%，钙拮抗剂13%，受体阻断药10%，其他10%。

β受体阻断剂（β-Blocker）高血压治疗多选用心脏选择性高和长效制剂，如美托洛尔、比索洛尔卡维地洛等兼有

-及

-受体阻断作用【机制】抑制肾素的释放阻断β受体抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节降低心输出量抑制心肌收缩，减慢心率，使心输出量减少因而降低血压阻断突触前膜β受体

阻断突触前膜β受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少中枢作用改变中枢性血压调节机制而产生降压作用

【临床应用】

1.可单独应用作为降压的首选药，也可与其他降压药合用2.对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好3.对伴有心肌梗死、心绞痛患者疗效尤佳4.与其他降压药相比，其优点为不引起直立性低血压5.血药浓度与降压效果很少相关，可能原因：拮抗不同部位的β受体，要求不同血浓达到最大的效应；疾病是多因素的。【不良反应】

1.与其药理作用有关：心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、肢端循环障碍等（过量应用产生不良反应时可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗）2.长期、大剂量使用可对脂代谢产生影响，使HDL↓，TG↑（有ISA的

-受体阻断药及兼有

-受体阻断作用的

-阻断药如卡维地洛对血脂质代谢无显著影响）3.中断治疗时一般应在7-10日内逐渐撤消，尤其是缺血性心脏病者，骤然停药可使病情恶化4.哮喘急性发作、病态窦房结综合征、重度房室传导阻滞、胰岛素依赖型糖尿病患者，严重心力衰竭病人忌用备注：须个体化用药，用量根据心律、心率及血压变化而及时调整β受体阻滞剂在高血压治疗的地位2006年6月NICE/BHS《成人高血压治疗指南》提出了“β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物”，并将β阻滞剂作为第四线的降压药物。ASCOT和LIFE研究：阿替洛尔的疗效不佳瑞典学者Lindholm等2005年发表的荟萃分析。

LindholmLH.Shouldβblockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis.Lancet,2005,366:1545-1553.

β受体阻滞剂的降压效益受到质疑！！β受体阻滞剂在高血压治疗的地位2007年6月ESH/ESC《2007欧洲高血压指南》指出“利尿药、

-阻滞剂、CCB、ACEI、ARB”等均可作为起始和维持用药。2007年形成“β受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识”即：利尿药、

-阻滞剂、CCB、ACEI、ARB仍是一线降压药。权威高血压指南的观点STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究，已经提供了充分的证据表明

-阻滞剂有效和有益。β受体阻滞剂在高血压治疗的地位

------中国专家的共识与推荐

阻滞剂仍然是临床上常用的治疗高血压有效、安全的药物之一。不建议将阿替洛尔作为降血压治疗的首选用药。目前使用β阻滞剂进行治疗者，如稳定应继续用。对合并以下情况应首选：快速性的心律失常、冠心病、心力衰竭者；交感神经活性增高患者；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者。β受体阻滞剂在高血压治疗的地位

------中国专家的共识与推荐

阻滞剂仍然是临床上常用的治疗高血压有效、安全的药物之一。不建议将阿替洛尔作为降血压治疗的首选用药。目前使用β阻滞剂进行治疗者，如稳定应继续用。对合并以下情况应首选：快速性的心律失常、冠心病、心力衰竭者；交感神经活性增高患者；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者。β受体阻滞剂在高血压治疗的地位

------中国专家的共识与推荐选用较高选择性、无内在拟交感活性的β1阻滞剂如美托洛尔或兼有α受体阻滞扩血管作用的药物，可较安全地应用于合并糖尿病患者。β阻滞剂与长效CCB或α阻滞剂的联合，能获得协同降压作用，同时抑制后者引起的反射性交感兴奋；β阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于合并冠心病或心力衰竭的标准治疗。在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量β阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合。对代谢综合征和易患糖尿病患者，不推荐β阻滞剂作为初始治疗的用药选择。

此类药在化构上虽有差异，但均能选择性阻滞Ca+2内流，其中二氢吡啶类对血管特异性作用较强代表药为硝苯地平

(nifedipine)

衍生物：非洛地平(felodipine）和氨氯地平(amlodipine)等，与硝苯地平相比起效慢，作用持续时间长。

钙通道阻滞剂（CCB）(calciumchannelblockers)【机制】

1.抑制胞外Ca2+的跨膜内流，降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+

，扩张小动脉，降低外周血管阻力,血压下降

2.减弱缩血管物质如去甲肾上腺素及血管紧张素Ⅱ的升压反应，拮抗内皮素对血管平滑肌的收缩反应，增加大血管的顺应性

注：

对正常人及正常动物的降压作用不明显扩张冠状动脉，增加冠脉流量，并可解除冠状动脉痉挛

【临床应用与评价】

1.本品可用于原发性或肾性高血压、老年高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病也有效

2.治疗合并冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛更佳

3.短效制剂常用于口服或舌下含服。缓释或控释制剂，可每日1～2次，作用可持续24小时

4.本品与β受体阻滞药、ACEI和利尿剂合用，可加强疗效，并能减轻不良反应【不良反应】

该药用后可面部潮红、心悸、口干、头痛、眩晕，也可出现低血压、踝部水肿、水钠潴留。

较大剂量的短效硝苯地平片剂用于心肌缺血患者，与安慰剂比较，死亡率增加。

目前认为：主要是短效、大剂量（>60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反应或不利于高血压的治疗（增加死亡率）。一般长效或改良剂型的钙拮抗药，治疗高血压仍是有效和安全的药物。CCB应用于高血压治疗的重要临床试验试验n药物方案病人组结果STONE1,632硝苯地平对照安慰剂高血压临床事件↓60%SYST-EUR4,695尼群地平对照安慰剂单纯收缩期高血压脑卒中↓42%SYST-CHINA4,394尼群地平对照安慰剂高血压显著↓脑卒中+心血管事件的死亡率STOP-26,628ACEI/CCB对照β-Blocker和利尿剂高血压两治疗组具有相似的心血管事件发生率血管紧张素原血管紧张素

I血管紧张素

IIACE缓激肽无活性的激肽

AT1AT2

血管收缩

醛固酮分泌

儿茶酚胺释放

增殖

肥厚血管扩张抑制细胞生长细胞分化损伤反应凋亡BK(?)

BPXARB肾素胰蛋白酶，组织蛋白酶G,

糜蛋白酶ACEI×RAAS系统和药物作用机制

含巯基的ACEI

卡托普利(Captopril)

不含巯