抗菌药物的药学特征2016

张庆友黄石市第四医院黄石市第四医院张庆友

201张庆友黄石市第四医院2016.11.17抗菌药物的药学特征抗菌药物的药动学/药效学特殊个体抗菌药物合理应用

抗菌药物的不良反应抗菌药物相关概念一、抗菌药物相关概念抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药物治疗时需考虑的因素临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学抗菌谱基本概念1.抗菌谱2.抗菌机制3.抗菌活性(MIC/MBC)4.抗生素后效应(PAE)5.抗生素联合抗菌谱(Antimicrobialspectrum）系泛指一种或一类抗生素（或抗菌药物）所能抑制（或杀灭）微生物的类、属、种范围。窄谱广谱广谱好于窄谱？抗菌药物抗菌谱微生物青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素碳青霉烯类氨曲南氟喹诺酮类青霉素G青霉素V苯双氯萘唑氯唑夫西西西西林林林林阿

莫西林氨苄西林阿克莫拉西维林酸氨

苄西林舒巴坦替卡西林替卡西林克拉维酸哌拉西林他唑巴坦哌拉西林厄他培南比阿培南亚胺培南美罗培南环丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星革兰阳菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)00+0++0++0++++0++++++甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)0000000000000000000±±甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)00+0++0++0+++++++++++甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)0000000000000000000±±链球菌A、B、C、G族++++++++++++++0±+++++抗菌药物抗菌谱本表为概括性，由于抗菌药物使用导致细菌耐药发生,各国家/地区/医院间细菌耐药性差异巨大,本表所示抗菌谱主要指我国现阶段抗菌药物敏感性,并非各种抗菌药物上市之初的情况,临床用药最好根据各医疗机构细菌耐药情况选择。此表主要依据国内近年来耐药监测结果(如Mohanrin),但由于监测药物、目标细菌所包括内容的限制，国内缺乏资料主要依据国外结果。选定大于60%（而不是大于90%）作为敏感菌判定阈值以反应不同地区差异敏感菌的持续变化，若应用大于90%作为判定敏感菌的阈值将遗漏很多有效的药物。因此本表中：+：表示敏感菌超过60%；±：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白为无资料。抗菌药物作用机制选择性毒性是抗菌药物作用的基础抗菌活性(MIC/MBC)MIC:体外培养基中孵育

18-24小时后，能抑制细

菌生长的最低抗生素浓

度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭

99.9%细菌的最低抗生

素浓度。杀菌剂与抑菌剂存在作用程度与速度的区别杀菌和抑菌是相对的足量药物及其组织穿透力为维持杀菌效能的关键。抗菌活性(MIC/MBC)抗生素后效应(PAE)抗生素后效应

(Postantibioticeffect,PAE)系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。联合用药的优点1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙类两性霉素B+氟胞密啶2.处理混合性感染3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗联合用药的缺点1.不适当联合，可能产生拮抗作用2.增加毒副反应发生的可能3.增加医疗费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生二、抗菌药物的药动学/药效学●药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗菌药物的药效学参数包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。药效学（Pharmacodynamic,PD）抗菌药物给药方案—融入PK/PD的概念研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。抗菌药物药效学和药动学的结合点MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于8～10倍，才能获得更好的疗效。MIC与给药间隔τ相结合，则T＞MIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其T＞MIC必须大于40％τ（给药间隔），才能获得更好的疗效。抗菌药物药效学和药动学的结合点PK/PD关系曲线Sub-MIC

PAEAUC/MIC

抗菌药物的PK/PD分类

时间依赖性与浓度依赖性药物特点与分类PK/PD参数

代表药物时间依赖性（无PAE或很短）T>MICβ-内酰胺类、林可酰胺类、恶唑烷酮类介于时间、浓度依赖之间（有一定PAE）AUC0-24/MIC糖肽类、大环内酯类、碳青霉烯类、唑类抗真菌药等浓度依赖性抗菌药（有较好的PAE，峰浓度）AUC0-24/MIC或Cmax/MIC

氨基糖苷类氟喹诺酮类硝基咪唑类两性霉素B时间依赖性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae

表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念AUC浓度依赖性抗生素:与时间关系不密切PK/PD参数:Cmax/MICAUC0-24/MIC也可时间依赖性抗生素(无PAE):与浓度关系不密切PK/PD参数:T>MIC

>40%τ时间依赖性抗生素(有PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:

AUC0-24/MIC感染治疗效果与抗生素进入体内量有关，多成正比PK/PD优化用药方案的临床意义优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药三、特殊人群抗菌药物合理应用特殊人群抗菌药物应用原则肾功能减退患者

肝功能减退患者

老年患者

新生儿患者

小儿患者

妊娠期

哺乳期患者

透析患者参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（FDA）肾功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。肾功减退时抗菌药物剂量调整的依据肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物的体内过程，即药动学特点药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度药物半衰期是调整用药的重要依据因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。肾功能损伤者感染抗菌药物选用根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：原剂量或剂量略减者剂量适当调整者剂量必须减少者不宜应用者原剂量或剂量略减的抗菌药物这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素和头孢菌素的部分品种。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。剂量需适当调整的抗菌药物这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内积聚，t1/2延长，因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量。如:青霉素血药浓度超过100mg/l或脑脊液浓度超过8mg/l

时则有出现“青霉素脑病”的可能；在青霉素每日剂量超过1000万U

，而患者的内生肌酐清除率低于0.334ml/s

时，则很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生“脑病”外，还可导致电解质紊乱。2023/10/733剂量必须减少的抗菌药物这类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生；血液透析可清除大部分氨基糖苷类，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽量避免应用。不宜应用的抗菌药物这类药物有四环素类（多西环素除外）呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。肾功能减退时给药方案的调整根据肾功试验调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔