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文档简介
第九章人类生化遗传病
学习要求
掌握:分子病、酶病、α地贫、β地贫血红蛋白病的概念和类型。熟悉:1、分子病、酶病的发病机理。
2、α地贫、β地贫的类型。了解:分子病和酶病的临床症状。
生物性状均由基因+环境相互作用形成。
基因→mRNA→蛋白质→代谢(环境)→性状
基因突变→蛋白质异常(量、功)→性状异常
生化遗传病:
基因突变致蛋白质(酶)数量、功能的改变而引发的疾病。
依异常蛋白质的功能、性质分为;
分子病和遗传性酶病(单基因病)。第一节分子病基因突变致蛋白质结构、数量和功能异常引发的机体功能障碍性疾病-分子病。
依蛋白质的位置、数目、功能不同分:
运输蛋白(Hb蛋白)病、血浆蛋白病(血友病)、受体病(LDL)、膜转运蛋白病(胱氨酸尿症)、胶原蛋白(结构蛋白)缺陷病(马凡氏综合症)、免疫球蛋白缺陷病(无丙种球蛋白血症)等。Hb病异常Hb病地中海贫血HbS-------(AR)HbM-------(AD)不稳定血红蛋白病--(AD)氧亲和力异常Hb病--(AD)α地中海贫血β地中海贫血
一、血红蛋白病
Hb分子结构、功能或数量异常而引发的疾病。
Hb分子结构和功能异常引发的称异常血红蛋白病。
Hb数量和功能异常引发的称地中海贫血症。
1、Hb分子结构及其遗传控制
(1)血红蛋白(HbA;珠蛋白)分子结构珠蛋白2种肽链四聚体(α2β2)。
珠蛋白+血红素→血红蛋白
(2)珠蛋白基因的遗传控制
类α基因:16p13.2→ter
类β基因:11p15.4→ter
7个基因,按发育时序差别表达并逐渐演替。
胚胎→胎儿→成人组成六种血红蛋白类型。α1
β1
β2
α2
珠蛋白血红蛋白β2
β1α1
α2
ξ2α1ψξ1α2ψαεGγAγψβδβ胚胎期胎儿期假基因成人期胚胎期假基因胎儿期和成人期16p1311p15α基因外显子1外显子2外显子3内含子1内含子2
1-----3132-------99100----141外1外2外3内1内2β基因1----3031------104105--146珠蛋白家族成员和基因结构5´5´3´3´5´3´3´5´(3)珠蛋白基因的发育演变胚胎期
HbGowerIξ2ε2
(8周前)名称肽连组成HbGowerIIα2ε2胎儿期
HbPortiandξ2
Gγ2、ξ2
Aγ2
HbF(生80%→6月↓1%)
α2
Gγ2
、α2
Aγ2
成人期
HbA(97%)α2β2HbF(1%)
α2Gγ2、α2Aγ2
&
136位Gγ甘氨酸;Aγ丙氨酸HbA2(2%)α2δ2发育演变的血红蛋白分子类型
2、血红蛋白命名按发现顺序,以英文字母或特定意义命名。HbA;取自(Adult;成人);
HbF;取自(Fetus;胎儿);
HbS;取自(Sickle;镰型)等。HbS----αA2β26缬
或α2β26谷→缬地名:HbShanghai(上海)
HbBeijing(北京)化学结构HbA----αA2βA2;
HbF-----αA2γF2异常血红蛋白1181余种,规定以发现地地名,医院名称,实验室名称和化学结构命名。
3、Hb异常的分子机理-基因突变①碱基置换:转换及颠换;β6A→G;谷→缬③移码突变:(单个碱基的丢失或插入)
-CCT-GTG-丢失→-CCT-CCG-TG--CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--②整码突变:(以三联体为单位增减)
-CCT-GTG-GAG-丢失后-CCT-GAG--CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-
④染色体错误配对致不等交换:(融合基因)联会交叉互换βδδβAuti-LeporeLepore错误联会βδ不等交换对等交换4、Hb病
Hb异常1181种,仅40%引发功能障碍(400余种)。
中国发生率0.24%~0.33%,以广西、广东、云南、贵州、新疆等地最高。
因珠蛋白结构和数量的异常不同分:
异常血红蛋白综合征、地中海贫血。
(1)异常血红蛋白综合征(结构异常Hb病)
珠蛋白分子结构异常引发的疾病。
异常血红蛋白病举例:①镰状红细胞贫血症(HbS)
HbS发病机理:
正常一个红细胞内约有28000万个可溶性Hb分子。基因突变;β6GAG(谷)→β6GTG(缬)。
高溶于水的HbA变成溶解度低的HbS。
HbS外部形成一疏水区域,红细胞在氧张力低的毛细血管内,异常Hb凝结成管状化结构,致红细胞镰变(镰刀状)。基因定位:11P15.5
(80余种突变型)遗传方式:AR
临床表现:
阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚至坏死,产生腹痛、关节痛等,可致肝、肾、神经等器官病变。同时,镰变红细胞膜易受损破裂,导致进行性溶血性贫血,预后不佳。
纯合子:HbS//HbS
病情严重,多成年前死亡。参P119;9-5图正常红细胞
HbS基因型与表型
杂合子:HbA//HbS
无症状或症状轻微。高海拔(3000m以上)或极度缺氧条件下部分细胞镰变。②HbM病(高铁血红蛋白症;AD)
HbA血红素中铁与珠蛋白链上的特定组氨酸连接(α87组、β92组)和作用,保证二价铁(Fe2+)稳定的与02结合。
HbM患者与铁连接或作用的氨基酸发生替代,致部分二价铁变成高价铁(Fe2+→Fe3+),形成高铁Hb,携02能力↓,组织供氧不足呈紫钳症状。
HbM杂合子镰变细胞约30%,常有紫钳症状。
HbC
ARβ6谷→赖或谷→缬轻度溶血性贫血类型遗传方式突变临床表现HbE
ARβ28谷→赖轻度溶血性贫血
HbBristol
AD(半)β67缬→天冬先天溶血性贫血其它异常血红蛋白Hb
Yakima
AR
β99缬→天冬氧亲和力↓紫绀Hb
Kansas
ARβ102天冬→苏
氧亲和力↓紫绀HbMRAR
β145酪→终止(145)肽链变短,贫血HbCSAR
β142终止→谷(172)
肽链变长,贫血
发病的分子机理:突变-替换(错义、无义、终止)移码、整码、融合。
(2)地中海贫血(海洋性贫血)种类
基因突变,Hb合成降低或完全缺乏,致α链
和非α链(β链)数量不均衡引起的溶血性贫血。
依异常的珠蛋白肽链的类型不同:
α地中海贫血(α地贫)
β地中海贫血(β地贫)
γ地中海贫血(γ地贫)δ地中海贫血(δ地贫)等。①α地中海贫血的遗传基础
依α基因异常类型;
缺失型(碱基丢失;基因无功能);
非缺失型(点突变;合成量减少)。
无论缺失型还是非缺失型,受累的α基因均
功能异常,α链缺失或减少,导致β链相对过剩
而致病。
α基因缺失的数目决定症状严重程度。按一条16染色体2α基因状态:
αA单倍型:2个α基因正常;正常单倍型。
α0单倍型:2个α基因缺失或无功能。无α链合成。
α+单倍型:一个α基因功能↓,α链合成减少。αAαAα0α0αAα0正常α+↓αA
16染色体的2α基因都异常,称α地贫1。
16染色体的一个α基因异常,称α地贫2。αα缺失降低
纯合子:两个相同单倍型构成;
α正常纯合子;αAαA//αAαA(αα//αα)
α0地贫纯合子;α0α0//α0α0(--//--)
α+地贫纯合子;α+α+//α+α+
杂合子:正常(αA)与异常(α0或α+)单倍型构成;
αAαA//α0α0(αα//--;
α-//α-)
αAαA//α+α+(αα//α+α+;
αα+//αα+)
双重杂合子:两个异常单倍型构成;
α0α0//α+α+(--//α+α+)
α0α+//α0α+(α+-//α+-)②α地贫临床类型类型基因型异常机理Hb构成临床表现标准型
αα//--
2α异常
α链减少
中或轻度贫血
Bart`S胎
--//--
4α异常
γ4
缺氧、水肿、儿水肿综合
02亲和力大胎盘、死胎
症(重型)
极高静止型αα//α-
1α异常基本正常无贫血HbH
α-//--
3α异常
α链极少中、重度贫血
α-//α-
广西壮族人民医院统计,围产死亡胎儿总数的23%是
Bart`S胎儿水肿综合症个体。
(3)β地中海贫血的遗传基础
β地贫绝大多数是由11号染色体上的β基因的各种点突变导致,仅少数是β基因的缺失引起。
β基因突变致β链合成减少称β+地贫;
β基因突变致β链完全缺失称β0地贫。←β0地贫(无功能)β+地贫→
(功能降低)(4)
β地贫的临床类型
类型基因型异常机理Hb构成临床表现
轻型
βA/β+;βA/β0
β链部分抑制
β链较少
轻度贫血
βA/δβ中间型
β+(F↑)/β+(F↑)
β链部分抑制
α2γ2较多中间型重型
β+/β+;β+/β0
β链完全或大β链无或少
溶血性贫血
β0/β0;δβ/δβ
部分抑制HbF成人α2γ2
γ链替代β链
无β合成
无明显症状二、血浆蛋白病(一)血友病
基因突变致凝血因子缺陷的凝血障碍性疾病。
凝血因子共12种,除因子Ⅳ是Ca++外,均为血浆蛋白质,故归类于血浆蛋白病。血浆蛋白病凝血因子缺乏抗凝血因子缺乏症-------------(XR)血友病A----------(XR)血友病B-----------(XR)血友病C-----------(AR)血管性假血友病(AR)
1、甲型血友病(血友病A)
凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。AHG是具有凝血活性的蛋白质。
临床表现:反复自发性或轻微损伤后出血不止。
病情轻重与因子Ⅷ活性↓程度成正比。
遗传方式:XR
基因定位:F8-Xq28
F8突变发现150多种
(点突变、缺失、插入),散发病例较多(无家族史)。2、乙型血友病(血友病B)
凝血因子IX(F9)-血浆凝血活酶(PTC)缺乏。
临床表现:同甲型血友病,发病率低。
基因定位:F9-Xq27.1-27.2
遗传方式:XR
PTC基因(34Kb;415aa)变异广泛,涉及取代、缺失、插入和移码等。发现570多种突变类型。3、丙型血友病(血友病C)
凝血因子XI(F11)-血浆凝血活酶前质(PTA)
缺乏。
病情较甲型和乙型轻,种族差异明显,多见于土耳其南部犹太人后裔。遗传方式:
AR;
基因定位:F11-4q35.2;(23Kb;625aa)纯合子(aa);XI因子活性20%以下;
杂合子(Aa);XI因子活性30%~50%。患者小剂量或正常剂量浓缩血浆治疗显效。
三、胶原蛋白病(结构蛋白缺陷病)(一)胶原蛋白分子结构
胶原(collagen)约占蛋白总量的20~30%。由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和部分上皮细胞合成分泌。
胶原蛋白分子由三条相同或不同α链(α1、
α2、α3)组成。
α链约1000个氨基酸,甘aa、脯aa及羟脯aa
丰富,无或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。
胶原有10余种类型,是不同基因的产物。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原称间质胶原。
Ⅰ型胶原组成:2条α1和1条α2;
Ⅱ、Ⅲ型胶原组成:3条α1。Ⅳ型胶原组成:2条α1和1条α2。
3条α链以超螺旋缠绕结构形成原胶原分子。
原胶原分子→原纤维(微原纤维)→胶原纤维
(图)Ⅰ型胶原蛋白分子结构ⅠⅠ
Ⅰ型胶原分布广泛,主要存在于皮肤、肌腱和韧带中,具很强的抗压能力。
Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、髓核及玻璃体中,具较强的抗压能力。
Ⅲ型胶原广泛分布于结缔组织、血管壁及胎盘等处,具较大伸展性。
Ⅳ型胶原主要分布于各种基膜之中。
(二)胶原蛋白病(结缔组织遗传病)主要成骨不全、Ehlers-Danlos综合征
Marfan综合征
1、成骨不全(0I)
Ⅰ型胶原异常导致的遗传异质性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。
临床表现:骨质疏松、易骨折、骨骼畸形等。
发病率:1/15000
遗传方式:AD
临床类型:Ⅳ型:Ⅰ型、Ⅱ型较常见。
①Ⅰ型成骨不全(蓝色巩膜综合征)累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜。
主要症状:骨质疏松致脆性增加,易反复骨折易导致肢体畸形;蓝色巩膜,牙齿畸形,传导性耳聋。因关节可过度活动而易受伤,多青春期后发病,重症者-矮小。
基因定位:17q21.3-22及7q22.1
病因:基因突变致胶原成熟缺陷。如;G→T;
α1178甘氨酸→半胱氨酸。
②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)比Ⅰ型严重得多,长骨短宽,因骨质疏松、宫内可发生四肢、肋骨骨折;蓝色巩膜;耳硬化性耳聋;身材矮小,多死胎或夭折。
存活者伴有进行性脑积水,长骨囊性变。
Ⅱ型胶原基因突变;复杂多见。主要是α1、α2基因甘aa
密码点突变或重排。如;α1链94甘氨酸→半胱氨酸。
成骨不全的遗传与临床特征
类型
临床特征
遗传方式胶原分子变化
基因缺陷
Ⅰ型
轻型:蓝巩膜、易骨折无骨畸型
ADI型结构正常量减少50%
α1突变致(Ⅰ)
-mRNA合成量↓Ⅱ型
致死型:严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡
ADⅠ型结构变异(多羟基端)
甘aa密码突变(α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变:进行性骨畸型、蓝巩膜,听觉丧失
ADⅠ型结构变异
(多氨基端)同Ⅱ型
Ⅳ型
正常巩膜性畸变:轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同Ⅲ型
①同Ⅱ型
②α2外显子突变
2、Ehlers-Danlos综合征(EDS;Ⅰ~Ⅸ)
遗传方式:AD、AR。
患病率:约1/5000。
临床症状:皮肤可过度伸展,柔软脆弱易碎;伤后愈合差,关节可过度伸展致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易脱位受伤。
Ⅰ型:Ⅴ型胶原α1基因突变。Ⅳ型:α1基因突变;病情最严重
Ⅵ型:赖氨酰羟化酶基因突变。Ⅶa及Ⅶb型:α1基因突变。
Ⅶc型:前胶原N-肽酶基因突变。
3、
Marfan综合征(MS;蜘蛛样指-趾综合征)
临床表现:
患者高瘦、四肢及指(趾)细长象蜘蛛脚样,晶体脱位,多死于主动脉瘤或主动脉破裂。蜘蛛脚样手指、脚趾
Marfan综合征
发病率:1/6万遗传方式:AD
基因定位:15q21.1(原纤维蛋白基因;FBN1)
基因大;约有200Kb、65个外显子。
基因突变:点突变和缺失多种。如;239位G→C,致精→脯;疾病—重型。
1049位G→C,致半→丝;疾病—轻型。
四、膜蛋白病
肌营养不良Duchenne型(DMD)和Becker型(BMD)
1、Duchenne型(假肥大肌营养不良;DMD)最常见。发病率:男活婴高达1/3500。临床特征:进行性肌萎缩、肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大,主要累及青少年男性。发病年龄3~5岁,初始症状表现为爬楼梯困难,特殊爬起站立姿势;一般12岁以前丧失站立和行走能力,最后因心肌和呼吸肌无力20岁前死于心力衰竭或呼吸衰竭。
遗传方式:XR(致死性遗传病)基因定位:Xp21.2
基因大小:约2500kb,80个外显子。
产物蛋白:分子量;427000
Dystrophin(肌营养蛋白)主要分布于骨骼肌和心肌细胞中,对维持肌细胞膜结构的完整性起非常重要作用。
突变类型:缺失突变致肌营养蛋白无法合成。2、Becker型肌营养不良(BMD;轻型)
临床症状:
较DMD轻,患者可活过生育期。
BMD和DMD属于同一基因的同一类型突变;因其缺失的片段较少,基因的功能下降肌细胞尚能合成一定数量的肌营养蛋白。
五、受体蛋白病
受体遗传性缺陷引发的一类疾病。
现证明;细胞特异性受体达30余种。如;多肽类激素受体、固醇类激素受体、神经递质类、免疫性因子、脂蛋白受体等。
基因突变致受体蛋白活性和数量的改变。
1、家族性高胆固醇血症(FH)
低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)性缺乏。
基因定位;19p13.2。缺失、替换、插入等,遗传方式;AD。
发病率;约1/500,多杂合子(Aa)患者。
Aa血浆总胆固醇300~400mg/dl,是正常人LDL受体的40%。
纯合子(AA)发病率;约1/100万。纯合子血浆总胆固醇高达600~1200mg/dl。
5~30岁有心绞痛和心肌梗死症状,常猝死。LDL颗粒LDL受体有被小窝有被小泡内吞去包被无被小泡内体融合受体与LDL分离含受体膜泡受体再循环含LDL膜泡初级溶酶体残渣排出次级溶酶体融合胆固醇扩散出泡利用出胞
六、转运蛋白病-胱氨酸尿症
肾小管及小肠上皮细胞的膜转运蛋白缺陷。患者肾小管对胱、赖、精和鸟重吸收障碍。
患者血浆四种aa含量偏低,尿液的含量增高,致尿路结石,感染和绞痛症状。
胱氨酸尿症分三亚型:
Ⅰ型-AR,患者对四种氨基酸均不能吸收。
Ⅱ型-AD(不完全),杂合子尿液中的胱aa浓度在正常人和纯合子患者之间。
Ⅲ型-AD(不完全)
,症状较轻。转运载体遗传缺陷--代谢病--举例病名遗传方式受累组织吸收障碍物质主要症状胱氨酸
AR肾,肠胱aa+精aa肾结石尿症Ⅰ
鸟aa+赖aa色氨酸吸
收不良蛋氨酸吸
收不良Hartunp病AR肾,肠中性氨基酸糙皮病(哈特努普)精aa血症AR血液精氨酸智残惊厥AR肾,肠蛋氨酸智残腹泻AR肠色氨酸高钙血糖
先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症(AR)
临床表现:
患者小肠上皮细胞膜转运载体缺乏,葡萄糖、半乳糖吸收障碍,肠道渗透压增高致肠液增加,水样腹泻,腹泻程度与糖进食时间与量有关,进食24小时后即出现腹泻。
婴儿喂含葡萄糖、半乳糖食物后腹泻加重,出现脱水、营养不良等症状。
该病随年龄增加对葡萄糖、半乳糖耐受性增加。第二节遗传性酶病
一、酶病发病机制
基因水平基因1基因2
基因3
突变
酶水平酶1酶2
酶3
异常代谢水平
ABC→→//→
→D
临床水平
底物中间产旁路产终产物堆积物堆积物增多缺乏
基因突变,酶缺失、活性异常致代谢紊乱的引发的功能障碍性疾病(先天性代谢缺陷病;酶病)。二、分类
1000余种,多AR,少数XR、AD。酶活性降低型氨基酸代谢缺陷-----苯丙酮尿症白化病糖类代谢缺陷---------半乳糖血症I型糖原储积症(GSD)I型糖蛋白代谢缺陷-----------粘多糖糖储积症(MPS)核酸代谢缺陷---------------自毁容貌综合症(LNS)神经鞘脂类代谢缺陷----黑蒙性痴呆运转机制遗传缺陷--------抗VD性佝偻病其它代谢缺陷-----------无H2O2酶血症先天性肾上腺性综合症酶活性增高型--------------痛风
1、氨基酸代谢缺陷(1)苯丙酮尿症(PKU;AR)PKU患者肝中无PAH,苯丙aa→//→酪aa,致苯丙aa在血清中积累。
苯丙aa→→→酪aa--→黑色素PAH
受累酶:苯丙氨酸羟化酶(PAH)
基因定位:PAH-12q24(外7C精→T终止)点突变20余种。
三、酶病举例
①苯丙aa走旁路→苯丙酮酸、苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸和苯乙酸),尿苯酮含量增高→尿臭。②过量苯丙aa抑制酪aa脱羧酶活性,致黑色素↓白化。苯丙氨酸-------------------→酪氨酸--→黑色素↓PAH缺乏苯丙酮酸旁路⇒苯乳酸苯乙酸过量白化L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性↓
γ氨基丁酸和5-羟色胺减少,智力障碍。③旁路代谢物累积,抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性,
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