非抗心律失常药物的致心律失常作用课件

非抗心律失常药物的致

心律失常作用葛郁芝江西省心血管病研究所NorthwesternMedicalUniversityChicagoIL1

非抗心律失常药物的致

心律失常作用葛郁芝1抗心律失常药物抗心律失常作用抗心律失常药物的致心律失常作用非抗心律失常药物的抗心律失常作用非抗心律失常药物的致心律失常作用抗心律失常药物抗心律失常作用2主要内容第一部分致心律失常药物分类及机制第二部分促心律失常发生的辅助因素第三部分所致心律失常的预防及处理

主要内容第一部分致心律失常药物分类及机制3第一部分致心律失常药物分类及机制第一部分致心律失常药物分类及机制4非抗心律失常药物的致心律失常作用课件5非抗心律失常药物的致心律失常作用课件6大环内酯类抗微生物药物喹诺酮类抗疟药物唑类抗真菌药物大环内酯类喹诺酮类抗疟药物唑类抗真菌药物7大环内酯类红霉素阿奇霉素克拉霉素吉他霉素螺旋霉素大环内酯类红霉素阿奇霉素克拉霉素吉他霉素螺旋霉素8红霉素的心脏毒性占其不良反应的12.9%，以58～88岁的老年人为主，且女性患者明显偏多，约占2/3。

红霉素的心脏毒性占其不良反应的12.9%，以58～88岁的9红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心动过速(Tdp)，另外亦可见窦性心动过速、ST段改变、T波低平和倒置、QRS波低电压、房性早搏、室性早搏、Ⅰ～Ⅲ度房室传导阻滞、多形性期前收缩、QT间期延长等。所致心律失常红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心动过速(Tdp)，10造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程

造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程

机制（1）触发活动EarlyAfterdepolarization造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细11机制（2）Ca2+超载脂质过氧化心肌损害机制（2）Ca2+超载脂质过氧化心肌损害12喹诺酮类

主要引起QT间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等心律失常。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙星(clinafloxacin)因严重心律失常而停用。喹诺酮类主要引起QT间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等心13喹诺酮类药物（-）机制1喹诺酮类药物（-）机制114机制2拓扑异构酶Ⅱ=细菌脱氧核糖核酸旋转酶药物干扰螯合QT间期延长机制2拓扑异构酶Ⅱ=细菌脱氧核糖核酸旋转酶药物干扰螯合QT间15机制3组胺释放机制3组胺释放16喹诺酮类对Ikr的阻滞程度以IC50的数值表示强度,从大到小依次为:司帕沙星18μmol/L格帕沙星50μmol/L莫西沙星129μmol/L加替沙星130μmol/L左氧氟沙星915μmol/L环丙沙星966μmol/L氧氟沙星1420μmol/L……氨基甲基…氢质子QTc延长14msQTc延长11msQTc延长3ms喹诺酮类对Ikr的阻滞程度以IC50的数值表示强度,从大17抗疟药物喷他脒奎宁氯喹抗疟药物喷他脒奎宁氯喹18喷他脒

干扰QT间期延长TDPHERG基因Ikr喷他脒干扰QT间期延长TDPHERG基因Ikr19唑类抗真菌药物氟康唑酮康唑伊曲康唑唑类抗真菌药物氟康唑酮康唑伊曲康唑20导致心律失常：QT间期延长Tdp室性心动过速

导致心律失常：21抗组胺药物抗组胺药物22阿司咪唑苯海拉明特非那定依巴斯汀羟嗪到2004年4月止，全球因服用AST致心源性死亡者已有25例阿司咪唑苯海拉明特非那定依巴斯汀羟嗪到2004年4月止，全球23过量服用AST室性早搏QT间期延长窦性心动过缓伴心律不齐窦房和房室传导阻滞窦性停搏Tdp

过量服用AS室性早搏24机制机制25Ikr阿司咪唑->Des->(-)Ikr阻滞Ikr阿司咪唑->Des->(-)Ikr阻滞26抗精神病药物抗精神病药物27主要包含氯氮平氯丙嗪利培酮硫利达嗪舍吲哚马普替林氟哌啶醇氟哌利多氟奋乃静喹硫平主要包含氯氮平氯丙嗪利培酮硫利达嗪舍吲哚马普替林氟哌啶醇氟28窦性心律失常最常见(61.49%；ST-T改变40.37%)传导阻滞(6.83%)

,不完全右,ⅠAVB,室早、Q-T延长及左室高电压等。致心律失常窦性心律失常最常见(61.49%；ST-T改变40.37%)29机制（1）药物促进窦性心动过速机制（1）药物促进窦性心动过速30药物降低冠状动脉血流量抑制植物神经中枢造成低血压窦性心动过速ST-T改变机制（2）药物降低冠状动脉血流量抑制植物神经中枢造成低血压窦性心动过速31机制（3）抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的ATP酶系尿中钠镁排泄增多，体内钠镁摄取减少钠镁的变化可能导致QT间期延长以及传导阻滞的产生制Na+-K+ATP酶，阻止K+进入心肌细胞，导致细胞内低K+诱导心律失常机制（3）抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的ATP酶32机制（4）药物猝死HERG编码IKr电流机制（4）药物猝死HERG编码IKr电流33抗抑郁药物抗抑郁药物34多塞平

阿米替林氟西汀地昔帕明丙米嗪帕罗西汀舍曲林文拉法辛三环类药物非三环类药物分类多塞平阿米替林氟西汀地昔帕明丙米嗪帕罗西汀舍曲林35所致心律失常

窦性心动过速T波的改变QT间期延长Tdp的产生窦性心动过缓传导阻滞所致心律失常窦性心动过速36文法拉辛机制文法拉辛机制37阿米替林和氟西汀增强Brugada心电图改变机制缩短动作电位时程阿米替林和氟西汀增强Brugada心电图改变机制缩短动38阿米替林和丙米嗪机制阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素TDP阿米替林和丙米嗪机制阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素T39抗惊厥药物抗惊厥药物40治疗剂量的卡马西平延长心肌传导纤维的APD延长房室传导治疗剂量的卡马西平延长心肌传导纤维的APD41非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)也可延长QT间期，诱导Tdp发生，可能与抑制IKr电流有关非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenyt42抗肿瘤药物抗肿瘤药物43三氧化二砷他莫昔芬增加QRS波增宽QT间期延长ST段压低T波扁平多源性室速QT间期延长诱导Tdp干扰HERG通道转录后蛋白加工,减少IKr在心肌细胞膜表达的密度三氧化二砷他莫昔芬增加QRS波增宽QT间期延长干扰HERG通44胃肠道药物胃肠道药物45西沙必利胆碱分泌增多Tdp西沙必利胆碱分泌增多Tdp46奥美拉唑有引起AVB报道，与Iks电流的抑制有关窦房结功能低下者应用甲氧氯普胺(metoclopramide)出现室性逸搏，通过中枢和外周抗多巴胺->致乙酰胆碱相对亢进，抑制窦房结功能和AVB的作用。多潘立酮(domperidone)和奥曲肽(octreotide)都报道过致心律失常作用。其他胃肠道药物致心律失常奥美拉唑有引起AVB报道，与Iks电流的抑制有关窦房结功能低47非抗心律失常的心血管药物非抗心律失常的心血管药物48抗心绞痛药：苄普地尔、普罗布考抗高血压药：尼卡地平，贝那普利、氯沙坦利尿剂：氢氯噻嗪、吲哒帕胺、呋噻米主要分类抗心绞痛药：苄普地尔、普罗布考主要分类49所致心律失常普罗布考、尼卡地平：早搏或缓慢心律贝那普利：Ⅲ度房室传导阻滞氯沙坦：严重心动过缓(可能与高钾对窦房结和房室结K+通道的抑制有关)所致心律失常普罗布考、尼卡地平：早搏或缓慢心律50第二部分促心律失常发生的辅助因素第二部分促心律失常发生的辅助因素51电解质紊乱性别心动过缓心肌肥大心力衰竭低温甲状腺功能低下禁食交感神经的激活超钙负荷复极储备的减弱主要因素电解质紊乱主要因素52低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子：细胞外低钾可降低IKr的快速失活过程，增加药物对IKr的阻断，推测与QT间期延长有关。无论是生理，还是有心脏疾病或无症状的钾通道遗传缺陷的情况下，延长心室复极药物的女性病人比男性更易发生Tdp。电解质紊乱低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子：电解质紊乱53心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单位(HERG,KvLQT1,minK,MiRPl)导致IKr和IKs电流密度的降低，从而降低复极储备、增加APD和不应期延长的空间不均一性以及发生心律失常的危险性。心肌肥厚、心衰心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单位(HERG54药物清除的影响联合用药时，与细胞色素CYP介导的代谢抑制剂的药代动力学相互作用引起的药物清除率下降，可显著地促进某些药物的这种致心律失常的发生，并呈浓度依赖性。个体对药物代谢能力的特异性、肝或肾功能不全均可影响药物的代谢或清除，大大提高血药浓度，使本身致心律失常作用较弱的药物的致心律失常作用增加，导致不良反应发生药物清除的影响联合用药时，与细胞色素CYP介导的代谢抑制剂的55心肌动作电位与心交感神经有关，在引起β肾上腺素能神经激活的病理生理条件下，可增加单相APD和延长QT间期，此时若服用IKr阻断剂后，更可增加心内、外膜IKs电流，延长跨膜复极过程，QT间期的延长。神经递质系统的影响心肌动作电位与心交感神经有关，在引起β肾上腺素能神经激活的病56第三部分所致心律失常的预防及处理第三部分所致心律失常的预防及处理571及时停用药物2纠正电解质紊乱3定期心电图监测4心律失常时的紧急治疗5辅助药物1及时停用药物58及时停用药物有器质性心脏病合并心衰患者，停用药物无器质性心脏病但基础心电图QT间期延长者，应禁用药物肝肾功能低下者，因药物的代谢和排泄受影响，增加心律失常发生率，减少用量及时停用药物有器质性心脏病合并心衰患者，停用药物59纠正电解质紊乱低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应纠正，并在服药期间定期监测。纠正电解质紊乱低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应纠正60定期心电图监测对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前及服药期间，应定期行心电图监测，尤其当剂量增加或出现头晕等症状时。注意有无QT间期延长，当QT间期>500ms或比基础值延长≥60ms时，应慎用或停用。定期心电图监测对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前61心律失常时的紧急治疗对于窦性心动过缓、传导阻滞和Tdp应立即用异丙肾上腺素治疗，并考虑临时起搏器的植入。硫酸镁能稳定膜电位、降低后电位，治疗Tdp有效。磷酸氢钠可通过改变蛋白结合和PH值、或直接影响膜去极化作用而有效治疗三环类抗抑郁药所致的心律失常。利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵、胺碘酮、美西律等标准抗心律失常药物应考虑治疗适宜的心律失常。心律失常时的紧急治疗对于窦性心动过缓、传导阻滞和Tdp应立即62辅助药物ATP、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养心肌，增强心肌抵抗药物的毒性作用，也不失为一种辅助治疗。辅助药物ATP、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养心肌，63结语结语64全面的QT/QTc研究目的在于通过测量QT/QTc间期延长情况，明确是否该药物对心脏复极化有一个药理学作用阈值。当QTc平均效应约为10ms时，作为95%可信区间上限的校正后的阈值水平约为5ms。确定一个药物是否影响靶患者人群的QT/QTc间期，则将在药物研发的后续阶段进行深入研究。全面的QT/QTc研究目的在于通过测量QT/QTc间65临床试验期间治疗的提前中止和剂量调整·；

药物导致的QT/QTc间期延长通常没有症状，但在服用试验药物的患者中，某些不良事件发生率的增加可能预示着潜在的致心律失常作用。·扭转型室性