局麻药的构效关系1

局麻药的构效关系

一、概述

二、局麻药构效关系

三、左旋局麻药

四、结语

概述分子结构

分子结构

环：局麻药分子的头端，通常由苯甲酸或苯胺酸衍生而来。该部分具有亲脂性，使局麻药分子透过含有脂质的细胞膜团：局麻药分子的尾端，大多数局麻药的胺基为弱碱性叔胺类（由氨NH3衍生而来，其中3个H被3个有机基团取代），只有个别局麻药（如丙胺卡因）胺基团为仲胺类。胺基团本身为非离子化疏水基团，与酸结合成铵盐，则呈亲水性链：因其具有-COO-

基团，或-NHCO-

基团，故又称酯链，或酰胺链。两端分别连接芳香族环和胺基团。长约0.6~0.9nm。这样的长度不仅使药物分子有适当空间和稳定性，利于药物和细胞膜结合，且对估计药物生物转运有重要意义

药效相关的理化特性亲脂性

&

亲水性

局麻药有亲脂和亲水双重性。其亲水性利于局麻药向神经膜附近转运；其亲脂性便于局麻药透过细胞膜，以发挥阻滞神经冲动传导的作用，故为决定局麻药麻醉性能的重要因素

此外，其分子的亲水性和亲脂性，还受胺基团或芳香族环上面碳链（即烃基）的多少的影响：碳链增加，则其更具亲脂性（即脂溶性高），作用更强，时效更长；当然，毒性也随之增加蛋白结合

局麻药进入体内后，与血浆蛋白结合，作为局麻药暂时储库。不仅如此，局麻药的脂溶性、作用强度和作用时效也同其与蛋白结合率正相关。一般而言，罗哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因等蛋白结合率比较高，因而脂溶性较强，作用强度大，时效长解离常数

局麻药盐溶液偏酸性，其盐酸盐水溶液pH=4~6。在此溶液中，局麻药部分解离，其中电中性（以B

N或BN表示）与带正电荷铵离子（B

N+或BN+）之间有以下关系：BN+HCl

BNH++Cl-将上式简化，得：BN+H+

BNH+(1)

在正常生理范围pH中，局麻药进入体内，式（1）反应向左进行，即有较高浓度的BN，后者容易透过神经膜，在神经膜内与H+结合，以解离型[BNH+]作用于细胞内表面，产生阻滞作用。当反应时达到平衡时，根据质量作用定律可知：

Ka=[BN][H+]/[BNH+](2)式中Ka为局麻药的解离常数，[]表示浓度。=号两侧取负对数，则得：pKa

pH=log[BNH+]/[BN](3)式中pKa为局麻药的解离常数的负对数，表示20℃室温下，局麻药分子有50%解离时的局麻药的pH。由式(3)可见，局麻药解离度，即[BNH+]和[BN]的高低或者二者的比例，取决于局麻药本身的pKa和内环境pH。pKa为各局麻药所固有。所以，内环境的变化便会影响[BNH+]/[BN]的比值，亦即影响局麻药的脂溶性和作用强度局麻药构效关系

决定药效的主要因素有二个：其一，药物必须以一定的浓度到达作用的部位，才能产生应有的药效。其二，药物要和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化；而药物要和受体发生作用则依赖于药物的特定化学结构。当然药效也受代谢和转运的影响

药物的异构体

总的来说，分为结构异构体和立体异构体

两大类。结构异构是分子式相同，分子中的原子或基团连接顺序不同。立体异构只是分子中的原子或基团在空间排列方式不同而产生的异构现象。顺反异构和对映异构均属于立体异构；对映异构是互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的立体异构旋光性偏振光

凡是具有物理知识特别是光学知识的人都应该知道，光的振动方向与传播方向（前进方向）相互垂直，这种波称为横波。当普通光通过一个电气石晶片（偏振透镜或“尼科尔”棱镜）时，一部分光就被挡住了，只有振动方向与棱镜晶轴平行的光才能通过，即晶体对振动方向不同的光呈选择性吸收，相应于晶体某一方向上的光振动易被吸收，而与之垂直方向上的光振动则很少被吸收。这种现象叫做二向色性。这种只在一个平面上振动的光也就是透过二向色性晶体的光称为平面偏振光。简称偏振光光波的特点：横波

当偏振光通过手性化合物溶液（如乳糖或葡萄糖等旋光性溶液）后，偏振面的方向就被旋转一个角度。这种能使偏振面旋转的性能称为旋光性(OpticalActivity)。能使振动面旋转的物质，叫做旋光性物质；振动面所改变的角度，就叫做旋光度。面对光线入射方向观察，振动面向顺时针方向旋转的物质，叫做右旋体，以d(拉丁文dextro右的缩写)为符号；反之，叫做左旋体，以l(拉丁文laevo左的缩写)为符号。另外，还可以分别用+和-表示右旋体和左旋体。一对对映体，旋光性相反，理化性质均相同，而生物活性截然不同；一对对映体等量的混合物即左旋、右旋各占50%（50：50）称为外消旋体，用dl或

表示

a

表示旋转的角度虚线表示旋转前偏振光振动的方向实线表示旋转后偏振光振动的方向

内消旋体、外消旋体均无旋光性。熔点、密度等物理性质常有差异彼此不成镜像关系的立体异构体叫非对映体。非对映体间熔点、沸点和溶解度等物理性质都不相同

镜像体：两种药物的分子结构，好比是镜子内的物象和镜子外实物的关系一样。彼此又不能重合的立体异构。所以称为镜像体，镜像异构(或对映体，对映异构，Enantiomers)。产生对映异构现象的结构依据是手性。通常指左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象称为手性。镜像体有两个绝对手性原子构型，即纯左旋和纯右旋，分别用“S”（拉丁文sinister，左字的字首）和“R”（拉丁文rectus，右字的字首）表示。R、S构型是指手性原子的构型与对映体的旋光方向（+、-）无直接联系:旋光方向是由旋光仪测得；R构型可以是右旋，也可以左旋；外消旋体写成（±）-、（RS）-、dl-手性

在讨论对映异构时，人们常用手性这个概念。人们把物体与它的镜象不能重合这种特性叫手性。这种情况与左右手的关系相似，故借用描述。具有手性的分子亦即不能与其镜像重合的分子称为手性分子。许多化合物分子具有手性。手性分子必定旋光，旋光的分子必定是手性的，存在对映异构体。反之，非手性分子必定不旋光，不旋光的分子必定是非手性的分子，不存在对映异构体。非手性分子有镜像关系，但两者能重合，有对称面

左旋局麻药

自1963年酰胺类长效局麻药布比卡因（Bupivacaine）应用于临床以来，其惊厥剂量（甚至次惊厥剂量）所引起严重心律失常、心室纤颤、心搏骤停等心脏毒性反应屡见报道。至1980年前后，布比卡因的心脏毒性愈来愈受到临床重视。所以，人们希图寻求一种临床作用特点与布比卡因类似，而心脏毒性显著小的新局麻药。经过几年间大量动物实验和初步临床研究观察，符合这一要求的新的酰胺类长效局麻药罗哌卡因（Ropivacaine）首先由瑞典化学家Ekenstam合成，于1986年用于临床，1996注册正式批准临床应用，其上市用的商品名为耐乐品（Naropin®）。2000年，左旋布比卡因问世。目前国内左旋布比卡因有两种产品：一种是贵公司，江苏恒瑞制药生产的0.75%左布，速卡；一种是珠海民彤制药生产的0.5%左布，伊捷卡

布比卡因

的毒性

局麻药在高剂量使用或疏忽情况下进入血管，具有潜在的毒性。主要的毒性作用表现在CNS和心血管系统。通常情况下，早期的表现和症状由CNS毒性引起，而严重的心肌衰竭则是在局麻药高血浆浓度时出现。通常，局麻药系统毒性直接同它的麻醉效能相关1979年，有意外将布比卡因注入血管，而导致心肌传导阻滞、室性心律和心血管衰竭死亡的报道。还有布比卡因引起心搏停止而复苏困难事件发生。因此，长效药局麻药如布比卡因比短效药的潜在毒性大

心血管毒性：传导系统抑制；S-T段改变，室性心律紊乱，心搏骤停

心脏意外：多发于高钾血症，高CO2血症或其他酸中毒时。发生后，复苏工作通常较为困难

布比卡因异构体

卡波卡因罗哌卡因（纯左旋）布比卡因（消旋异构体混合物）布比卡因（纯左旋）

卡波卡因，罗哌卡因，布比卡因和左旋布比卡因四者的结构式有极其相似之处：都有一个二甲基苯环（芳香族环）、一个酰胺链和一个哌啶环（胺基团）；所不同之处在于哌啶环上：卡波卡因的哌啶环的N接一-CH3基团(=N-CH3)，即侧链；罗哌卡因和布比卡因的哌啶环的侧链部分分别为=N-C3H7和=N-C4H9。CH3、C3H7和C4H9分别成为甲基、丙基和丁基

左布理化特性左布脂溶性大，麻醉效能更强罗哌脂溶性小，使其绝对效能减弱，到达粗大运动神经的时间拖后，肌松效果不甚理想（利于术后镇