传染病数学模型-

传染病数学模型的应用中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心汪宁1概述

20世纪以来，传染病的防制工作取得重大进展，但理解和控制传染病的传播仍是公共卫生的重要问题。目前，传染病研究面临的挑战包括：（1）如何评估传染病在人群中的流行；（2）如何理解疾病感染和传播的机制；（3）如何评价干预措施的效果。运用数学模型的方法，准确评价和预测传染病的流行动态有利于卫生保健部门提前作出正确的决策，合理分配资源，有效地预防和控制疾病的传播，同时也可以警示某传染病的严重程度，引起公众对疾病危险性的认识。2一、流行动态的估计和预测:反向计算法

反向计算法（back-calculation）是一种利用某传染病感染与发病间潜伏期的信息、通过观察得到的疾病发病率、估计继往感染率的方法。理论上它可以用于任何传染病，但最早由Brookmeyer和Gail提出用于AIDS流行病学研究，现已广泛应用于此领域。3其基本思想是运用由t时刻的期望累积病例数A(t)、s时刻的感染率g(s)和潜伏期分布函数F(t)构成的卷积方程，即如果病例数A(t)已知（可从疾病报告获得），且潜伏期分布F(t)可经流行病学研究估计而得，那么，通过对方程(1)反卷积可估计感染率g(s)；如果已知感染率g(s)和潜伏期分布F(t)，那么病例数A(t)可用卷积方程(1)估计或预测。参数：每年AIDS报告人数或AIDS死亡报告人数；每年HIV感染到AIDS或AIDS死亡的潜伏期。4反向计算法中有许多不确定性来源：首先是潜伏期分布中的不确定性，潜伏期分布的估计受流行病学研究中的误差和不确定性的影响，常用灵敏度分析来评价这些不确定性。另一问题是报告的疾病发病资料，不同的国家有不同的传染病报告系统，其中有些可能不可靠，报告滞后或不完整时有发生。还要注意到在上述预测模型中没有考虑从一个社区（国家）到另一个社区（国家）的移民（移入或移出）所产生的影响。总之，反向计算法仅提供疾病发病和感染流行的粗略（偏低）估计和预测。5二、自然史模型

疾病自然史指在没有干预的情况下疾病的演变过程。自然史研究的终点变量可以是二值结果（如是否死亡、是否复发或HIV感染后是否患AIDS等）、事件发生所需时间、或可重复测量的生物标记物（如AIDS病人的CD4+细胞计数或HIVRNA计数）。可用标准的统计方法研究这些终点变量与预测因子间的关系，如Logistic回归或树状结构回归法、Kaplan-Meier曲线或乘积极限估计法（寿命表）、比例风险模型或Cox回归。由于HIV感染时间和AIDS发病时间都不能准确观察到，此时应考虑双重删失或区间删失数据。6

在早期，CD4细胞计数是最重要的研究HIV感染自然史和评价治疗效果的生物标记物，近来HIV病毒负荷成为研究中新的焦点，但经过小的修正后，CD4T细胞计数的建模方法学即可应用于病毒负荷的建模。一种考虑变量误差的线性混合效应模型来拟合CD4细胞轨迹，即i=1,…,n,其中，矩阵Xi和Zi由于依赖各时间观察测量值而受测量误差的影响，

为总体参数，βi为服从独立同正态分布的个体随机效应，它与同样服从独立同正态分布的

i相互独立。其基本思想是将总体CD4细胞曲线分解成两部分：总体效应和个体随机效应。由于治疗可在很大程度上影响生物标记物的改变和疾病进程，因此如何建立处于有效治疗之下传染病的自然史或临床病程模型是一个巨大的挑战。7三、流行传播的确定性模型

标准的流行传播确定性模型为房室模型(compartmentmodel)。以乙型肝炎病毒（HBV）在人群中的感染和传播为实例，建立动态模型。按照乙型肝炎感染传播的特征可以把人群划分为五个部分：(1)易感者，S(a,t)；(2)潜隐者（从感染发展为传染的时期），L(a,t)；(3)HBV短期携带者，T(a,t)；(4)慢性HBV携带者，C(a,t)；(5)免疫者，I(a,t)。这里，“a”代表年龄，“t”代表随访观察的年数。8模型参数定义如下：λ(a,t)为感染力；

为从潜隐期到短期HBV病毒血症的转变率；β(a)为从病毒血症转变成HBV慢性携带的风险度；ε为从短期HBV病毒血症到免疫者的单位时间转变率；υ(a)为HBV慢性携带者的HBV清除率；τ(a)为HBV相关疾病的死亡率；μ(a)为与HBV无关疾病的年龄别死亡率；Vc(a,t)为乙型肝炎疫苗免疫效果。按年龄构建的HBV房室模型可写为：9通过流行病学调查资料估计出模型中的各个参数之后，对上述微分方程积分可以求得在年龄a、时间t时各个变量S(a,t)、L(a,t)、T(a,t)、C(a,t)和I(a,t)的函数值。这些数值既可描述疫苗接种前人群中HBV的动态传播过程，也可以预测不同接种覆盖率VC(a,t)时免疫后人群HBV的变化趋势，从而评价乙肝疫苗免疫的远期效果。10

大规模免疫接种人群中HBV携带率动态变化图11

不同接种覆盖率的急性乙型肝炎发病比动态变化图

接种覆盖率(%）2040608010012不同接种覆盖率的慢性乙肝发病比动态变化图

接种覆盖率(%)2040608010013四、我国吸毒人群HIV/AIDS流行趋势分析

离散型HIV/AIDS传播动力学模型14变量和参数的含义15参数及初始值的确定

161718数值模拟结果

数值模拟初始时间选为1998年，终止时间选为2010年。并且采取下面3种数值模拟方案：

192021模型的补充说明

在上述的3种方案中我们认为方案2的结果是比较合适的。这样认为是基于以下的2点理由。第一，按照方案2模拟时，1998年累计和现有感染人数分别取为27.0和20.7万。而据我国专家估计1998年我国累计感染人数为40万，其中静脉吸毒者所占的比例为69.4％，因此可得出累计静脉吸毒人数约为28万，进而可得出现有静脉吸毒人数约为21.5万。第二，专家估计2002年我国累计感染人数为100万，其中静脉吸毒者所占比例约为60％，也就是说静脉吸毒感染者累计约60万，与我们预测的56.2万虽有一定差距，但还是比较接近；另外，有关专家测算我国现有感染者约为84万，其中静脉吸毒者所占比例约为44％，即静脉吸毒感染者约有37万，与我们预测的39.4万比较接近。22

在前面所讨论的传染性系数、共用注射器吸毒者所占比例、吸毒人群的移入率等与行为因素有关的参数中，无论是数值的确定还是变化规律的确定，都隐含着这样一些前提条件：随着时间的推移，影响这些参数的社会因素的变化是不大的。如果影响这些参数的社会因素在未来几年变化较大，我们所确定的这些参数的数值或变化规律将不再适用。在参数的确定过程中，由于参考资料的缺乏，有些参数的取值与实际情况相比会存在一定的差异。今后，随着参考资料的不断充实和一些统计结果的出现，我们将会对一些参数做必要的调整和完善。在本模型中，我们仅仅考虑了共用注射器，而没有考虑其他途径（如经性），这样做将会使得预测的结果存在一定的偏差。23五、西昌市静脉吸毒人群HIV/AIDS流行趋势

连续型HIV/AIDS传播动力学模型

2425变量和参数的含义26参数及初始值的确定27基本再生数28数值模拟结果

初始时间选为2002年，终止时间选为2010年。数值模拟结果见图（在图2.1中，30％或70％的干预表示传染性系数降低30％或70％；在图2.2中，30％或70％的干预表示共用注射器比例降低30％或70％。同时，干预的时间定为2003年底）。293031从降低传染性系数的角度来讲:

30%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低34%和26%；基本再生数为1.50>170%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低67%和52%。基本再生数为0.64<1从降低共用注射器比例的角度来讲:

30%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低25%和20%；70%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低58%和46%。32模型的补充说明

1）在前面所讨论的传染性系数、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在静脉吸毒人群中所占比例等与行为因素有关的参数，实际情况中可能会随时间的变化而变化，但由于数据资料的限制和缺乏，这些参数在本模型中将做为常数来处理，这就会带来某种程度的不准确。今后，随着有关资料的不断充实，将进一步对这些参数做必要的调整和完善。2）在本模型中，对于HIV的感染途径来讲，我们仅仅考虑了共用注射器，而没有考虑其他途径（如经性），这样做将会使得所得的结果出现一定的偏差。但是，由于吸毒人群中HIV的感染主要是通过共用注射器，因此，我们这样建模得到的结果基本上能反映实际情况。33

3）由数值模拟所得到的HIV感染人数（现有与累计），可能会由于初始值、传染性系数、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在静脉吸毒人群中所占比例取值的不准确而带来一定的误差。但是，针对这些参数选取不同的数值进行数值模拟后发现，采取相同力度的干预措施所达到的效