个体化医学的伦理、法律和社会问题-欧阳冬生

全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所

卫生部临床药理国家培训中心欧阳冬生中南大学遗传药理学副教授个体化医学的伦理、法律和社会问题一、前

言全新的医疗技术应用于临床前具有不确定性;有意义的、现实可行的评价非常重要；评价其伦理、法律、社会和实践问题并非易事；遗传药理学虽然处在发展的初级阶段；临床中已有的有说服力的案例--二、生命伦理学理论生命伦理学最有影响力的理论是——原则主义；临床和研究中大部分伦理问题都可以参照其基本原则解决；原则主义最重要的原则:有利、无害、自主、公正有利原则研究应不单是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在好处；必须对患者有利，而不是简单地为了研究者自身的利益；医生知道某种治疗方法对病人无效时，就应当停止这种治疗；权衡利益的构成。如风险/效益比，未来的可能效益与目前的危害权衡等。无害原则治疗的效益或临床试验的结果很难判定；不确定性成为了临床研究和实验中道德论证的一部分；当利益不明确时，我们希望至少是无害；如何定义“有害”：有的主要考虑身体伤害，有的则包括社会伤害如个人信息披露而遭受歧视。自主原则具有完全民事能力的人由自己决定自己的命运——被用来批评医疗干涉主义。医生认为他们才了解病人需要和适合什么样的治疗，而忽略了向病人提供信息，让病人自己进行决策；自主性是知情同意的基础。患者有权知道与治疗过程相关的风险和利益，并决定是否接受治疗。对“完全民事能力”的概念理解：自主性适用于精神疾病患者？阿尔茨海默病患者？儿童？罪犯能自由决定参与一项有风险的医学实验吗？公正原则在相关方面平等的人应该一视同仁——被拟定为非歧视原则之一；定义“相关方面平等”和“一视同仁”是困难的——医疗保健，因种族不同而导致的医疗保健待遇差别是不能接受的；而基于收入不同而接受不同的医疗保健服务是可以接受的。英国有些心脏外科医生拒绝给吸烟者进行冠状动脉搭桥术——违背了“一视同仁”原则和“自主原则”？还是基于“医疗相关方面不平等”，存在不同的风险/利益比的考虑？移植器官的分配是否应该忽略年龄——是纯粹着眼于受体目前的健康状况，还是在基础状况相同的前提下优先考虑年轻患者？哪种选择更符合公正原则呢？三、生命伦理学理论的局限性

近年来这些原则已受到越来越多的批评（个人权利优先于集体利益，当公正原则与自主性原则相冲突时，自主性原则往往会取得胜利）；这些原则产生了的极大国际影响，并被广泛使用，仿佛是一张伦理决策清单；随着遗传药理学的发展，很多涵盖于这四个原则的问题逐渐显现出来。——以整体人群为对象的新药开发针对特定目标基因最常见的等位基因不同反应来进行候选药物筛选；对人群普遍有效的候选药物才会被选入；降低了候选药物在后阶段被剔除的风险。按这种方式开发的药物更有可能在所有患者中发挥作用。四、遗传药理学的应用（一）、改进药物的研发过程——以特定基因型群体为对象的新药开发多数情况下，目标人群才是治疗的受益者，称之为“最适对象”（goodresponders）。这些药物被改进后可在所有人群中使用，但是仍然会标明哪些为“最适对象”。原则上，这可能会增加一个有效药物获得批准的机会，但是其市场受到限制。如果这种药物得到开发，它可能会在目标人群中发挥更大的临床效益。——指导Ⅰ期临床试验的设计Ⅰ期临床试验，基因分型可能用于特殊基因型病例的排除或入选，以增加证明药物安全的几率。然而，这可能正是监管部门质疑的理由，因为它使严重的药物不良反应消失了；更有可能使研究的样本人群可以代表普通人群。减少试验的偏差，或减少在研发的后期由于偏差而引起的药物失败的风险，提高产品的安全性。（二）、改善药物研发中的安全性和有效性——“拯救”有严重不良药物反应的药物在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，遗传药理学可回顾性地识别药物不良反应的高风险人群。这在拯救一种效果良好在少量基因型人群中有严重不良反应的药物显得尤为重要。这些群体可以鉴别出，并在随后的关键实验中排除。通过这种方式研发的药物将会标明只用于特殊人群，并需要认真的监督，因为如果它给予了不合适的人群将会产生危险。因此，由于它的使用必须结合基因分型，从而限制了它的应用市场。——开发针对有良好反应的特殊人群的药物在预计具有良好疗效的人群中对药物进前瞻性研究——可以增加药物上市的机会。当一个药物在总体人群使用表明总体收益微薄的情况下，遗传药理学可以回顾性鉴别对其有良好反应的基因亚群。赫塞汀：这个药物很安全，但仅仅在HER-2基因高表达的人群有效。扩大因不良反应而被限制的药物使用——由于安全性问题市场受到限制，当高风险人群确定后，更多病人将从这种药物治疗中受益；筛查鉴别不良反应高风险人群——有的病人因不能代谢化疗药物6-巯基嘌呤而存在不良反应高风险；被批准药物的上市后再评价——这可能导致筛查稀有不良反应高风险人群测试方法的产生。这种遗传药理学测试形式的引入可能也能够使一些药物保留在市场上或被撤离的药物获得“拯救”；处方筛查具有良好疗效的人群。（三）、提高被批准药物的使用率遗传药理学信息帮助临床医生对药物做出更明智的选择；遗传药理学研究证明该类药物与同类药物相比，在特定人群中更为有效，那么这是药物市场推广的有力工具。这种试验尤其吸引药品销售劣势的企业（四）、在药物市场推广中的使用遗传药理学技术在研究、开发和临床实践中的应用，许多的伦理、法律、社会问题凸显出来。五、伦理、法律、社会问题特殊人群如妇女、老人、儿童和少数民族人群在临床试验中被排除，是存在已久的问题；根据基因型排除一些人群出现了类似的问题——被排除的试验者不能获得潜在的受益，试验人群的偏差及代表性问题以及导致的试验的公正性问题。（一）、临床试验的重新设计基因测试出现的问题影响其有效性和临床实用性——为了确保从治疗中获益，临床医生和病人需要相信基因测试可提供有意义数据来指导治疗。药物基因组学的研究本身存在问题——即使药物基因组学的证据存在，如何指导实践也不得而知。许多国家药物上市之前并不强制要求进行基因测试判断药物的临床有效性和实用性，更为关注药物的质量