中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 5

第五章

镇静催眠药和抗癫痫药

Sedative-hypnoticsandAntiepileptics

镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简介巴比妥类药物（Barbiturates）苯并二氮卓类药物（Benzodiazepines）其它杂环类药物（OtherHeterocycles）按结构类型分为：第一节苯二氮卓类催眠镇静药（Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines）苯并二氮卓类药物

苯二氮卓类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。苯并二氮卓类药物的发现作用机理当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA就更易打开Cl通道，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。构效关系7位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性构效关系在1位H上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位的—个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低4，5位双键饱和可导致活性降低构效关系5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性代表药物药物名称R1R2R3R4奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮TemazepamClCH3OHH劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF构效关系1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性活性均比地西泮强几十倍构效关系4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性构效关系生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用代谢MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation；Ringscissionat1，2position;HydroxylationatC-3；phenolichydroxylationatphenolichydroxyl；Reductionofnitrogenoxides;代谢地西泮代谢过程地西泮Diazepam

地西泮（Diazepam，安定），为目前临床上常用药物。地西泮Diazepam

地西泮合成奥沙西泮Oxazepam

地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床使用的是外消旋体。奥沙西泮Oxazepam

奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（图5-5），前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。奥沙西泮Oxazepam

奥沙西泮合成艾司唑仑Estazolam

是苯二氮卓的1,2位并入三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不易1,2位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增强了药物的生理活性，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4~4倍。还具有广谱抗惊厥作用。艾司唑仑Estazolam

艾司唑仑合成第二节非苯二氮卓类GABAA受体激动剂（NonbenzodiazepineGABAAAgonists

）吡咯酮类Pyrrolone佐匹克隆（Zopiclone）第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物“第三代催眠药”长期用药突然停药时会产生戒断症状咪唑并吡啶类imidazopyridine

唑吡坦扎来普隆咪唑并吡啶类imidazopyridine酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

第三节抗癫痫药（Antiepileptics

）作用机理

癫痫是一种常见的发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。作用机理

抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现：1防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电2提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作巴比妥类及同型药物

第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。

巴比妥类及同型药物

临床常用巴比妥药物的结构及作用时间

巴比妥类及同型药物

构效关系1.镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数。barbituricacidmonolactim

dilactim

trilactimpKa7.1---8.111.7---12.7

巴比妥类及同型药物

构效关系2.作用时间的长短与体内的代谢过程有关。

巴比妥类及同型药物

构效关系当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸轭合(glucuronideconjugate)排出体外。

巴比妥类及同型药物

构效关系

巴比妥类及同型药物

2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。构效关系

巴比妥类及同型药物

N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N－脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。构效关系苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。作用机理为抑制中枢神经系单突触