中药促进透皮吸收的化学成分及药理作用

中药促进透皮吸收的化学成分及药理作用

目前，通过皮质给药系统（tts）的年增长率为17%。在之前的透皮药物系统的研究和制造中，最重要的技术是透皮促进渗透。因此，促进技术和添加剂已成为当前研究的热点。国际上合成的促渗剂有亚砜类、吡咯酮类、月桂氮酮类、表面活性剂类、醇类、氨基酸类等10多类,其中有些合成促渗剂的毒副作用较大,如亚砜类会引起强烈的刺激反应和过敏反应,而且对机体的血小板功能也有影响。因此,国内外不少专家把开发的眼光转向了“回归大自然,返璞归真”的中药材和植物药,一些如薄荷油、冰片、当归挥发油等药物的促渗系数有的超过了氮酮。有研究认为,植物中的挥发油及植物油类等多属于萜类化合物,其毒性弱于人工合成品。因此,植物提取促渗剂的开发有着广阔的前景,现就已通过试验研究证实的一些中药材的促渗作用机理进行综述,报道如下。1乙醇对皮肤角质层的作用烧酒又称火酒、蒸馏酒等,主要成分为乙醇,是最早起源于中国的一种药食两用的饮品,具有活血祛寒的功能,为极性溶剂。乙醇能增加药物的溶出度,提高药物的溶出量。皮肤的角质层主要是类脂组成,有人用差示扫描量热法(DSC)、核磁共振法、电子自旋共振法等研究皮肤角质层的结构和乙醇与角质层的相互作用,发现用乙醇处理的皮肤角质层类脂结构发生改变,角质层脂质排列变得疏松,不仅能增加角质层脂质的无序排列,而且有强烈的脱脂作用,而皮肤的脂质缺损后有可能形成新的孔道。牛喜草等用乙醇与其他药物制成的醇质体,在经皮传递过程中容易发生变形,更易通过比其粒径小的间隙,到达皮肤深层;另外,醇质体可以与细胞膜发生融合,透过细胞膜将药物直接释放到细胞内发挥作用。中医所使用的白酒、米酒、黄酒、果酒等酒类不同于单纯的乙醇,其中还含有一些天然的芳香物、氨基酸、醣化物、果酸等,对皮肤角质层起着柔和、软化的作用,也有助于渗透。有人用乙醇、水对雌二醇的透皮渗透进行了对照研究,发现乙醇对其有较强的透皮促进作用,雌二醇在70%乙醇的饱和溶液中透皮速率为0.25μg/(cm2·h),比饱和的水溶液高20倍。2观体外药物的作用机理冰片又名龙脑、梅花脑、瑞龙脑等,为龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品,也有以菊科植物艾纳香叶提取的结晶或化学方法合成品。冰片在外治中使用广泛,尤其是其提高药物利用度的作用受到了国内外专家的重视。现发现与冰片成分制备的药剂,通过鼻腔吸入,冰片可携带其他药物透过血脑屏障而进入脑脊液,这为今后的药物透过血脑屏障研究得到了有力支持的基础。关于冰片促进药物吸收的作用机理,有试验说明冰片的促透作用主要在角质层,可能由于冰片改变脂质分子的排列而增加其流动性。另外,冰片还能增加完整皮肤及其去角质层皮肤贮库效应。樊岚岚等对含冰片的病毒一号滴眼液在眼科的促渗作用进行了亚分子水平研究,认为其促透机制主要是由于改善了角膜上皮细胞的通透性,并通过离体兔眼角膜的动物试验证实了冰片具有明显的促渗作用,可有效促进病毒一号滴眼液中秦皮甲素穿过角膜进入前房。也有人提出,冰片促进药物透皮作用可能在于使皮下毛细血管扩张,从而让药物易于进入血循环。3围岩血管扩张特性肉桂为樟科植物的树皮,性味辛、甘、大热,具有助阳、散寒的作用。肉桂香气浓烈,含挥发油较高,肉桂挥发油中的主要成分是桂皮醛,占全油的75%~95%,并含桂皮酸、乙酸苯丙酯、乙酸、桂皮酯、香豆素等。北京市中医研究所李萍等用激光多普勒血流仪来观察每分钟血流灌注单位和局部温度的变化。取人体前臂内侧为观察部位,用以研究肉桂提取物及桂皮醛对人体表微循环及局部温度相关变化的影响,发现桂皮醛无论在高含量还是低含量都可以引起体表血流增加,同时增高体表温度。在20%的含量下,局部血流的增加与体温的增高呈同步变化规律,可使局部温度增高的范围在0.5~2.5度。不同含量的桂皮醛对人体表温度变化影响的分布,对照组每分钟血流灌注单位范围的变化最高峰值小于10,桂皮醛作用后每分钟血流灌注单位峰值主要分布在60~100,部分大于100。皮肤的血管扩张有利于药物的透皮吸收,血流量的增加又有利于吸收的药物向体内扩散,这可能是肉桂促渗机理之一。也有人通过试验发现,皮肤局部温度增高,角质层细胞间类脂发生相互转换,类脂排列的紊乱形成了人工支路而成为药物经皮转运的新通道。这可能也是肉桂促渗的另一机理。4杜香烯对角质层结构的干扰机理杜香萜烯是从杜鹃花科杜香属狭叶杜香中提取的一种新的天然透皮吸收促进剂,有较好的增渗作用。金红花等采用傅里叶变换红外光谱和衰减全反射法,测定了皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层成分的变化,结果显示杜香萜烯对角质层类脂双分子层会产生干扰并导致无序状态,主要是改变角质层的构象,松弛它们之间的结合力以致形成微细孔道,从而提高极性药物对细胞内通道的渗透性,起到促进透皮吸收的作用。5外治药物中常用的促渗剂薄荷脑为唇形科植物薄荷的全草中所含挥发油提炼精制而成。“薄荷气味近于冰片,最善透窍。其力内至脏腑筋骨,外至腠理皮毛,皆能透达”(《医学衷中参西录》)。薄荷脑是外治药物中常用的促渗剂。张志平等在扫描电镜下观察到,用薄荷脑的试验组胎儿皮肤皱褶增多,角质层局部断裂脱屑,翻卷呈破棉絮状,表皮细胞间隙加宽,毛囊口扩展,毛感的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮吸收的作用机理。6体化类脂模型桉叶油是桃金娘科植物或樟科植物中提取出来的挥发油,主要成分为1,8-桉叶素,呈无色或黄色澄清液体,化学性质稳定,有一定的水溶性,具有良好的脂溶性。为了研究桉叶油促透皮机理,平其能等用去类脂层皮肤对1,8-桉叶素的透皮促进机制进行研究,发现使用或不使用1,8-桉叶素对亲脂性药物和亲水性药物的透皮量均无明显改变,这说明角质层细胞不是桉叶素的促透作用部位。桉叶油的作用部位很可能是细胞间隙的类脂成分。为了研究桉叶油与皮肤类脂间质的相互作用机制,人们制备了一些类脂模型来代替人体的类脂间质进行研究。郑梁元等从人体足部胼胝组织中提取出类脂成分,用其水合物作为替代模型,该模型成分与角质层类脂一致,水合状态也符合皮肤生理,因此是较好的一种研究材料。他们采用DSC进行研究,发现1,8-桉叶油可使胼胝类脂水合物热变温度下降,说明类脂双分子层结构发生了改变。研究表明,类脂角质在生理状态下为液晶结构,形成液晶的主要成分为脂肪酸,而其余脂质如胆固醇等只影响液晶类型,对液晶结构的形成无影响。张志燕等按照角质层细胞间隙脂肪酸组成成分比例配制出类脂液晶进行桉叶油透皮促进机制研究,在偏光显微镜下观察,发现在液晶中加入10%桉叶油,液晶形态仅发生膨胀,当浓度达到20%以上时液晶结构则完全被破坏。这说明桉叶油是通过作用于皮肤类脂间质,使其结构排列紊乱或破坏,通透性增加,从而使药物的透皮吸收增加;他们又用双折射率测定、DSC及X-射线衍射等研究桉叶油与类脂液晶的作用,也得出了同样结论;同时,用X-射线衍射法还发现桉叶油仅干扰液晶结构而并未破坏类脂分子结构。另外,达尤·阿博杜拉等用偏光显微镜、DSC和X-射线衍射等方法考察桉叶油对两种皮肤类脂液晶的作用,结果一致。因此,可以认为改变角质层细胞间类脂双分子层结构,增加其紊乱度是桉叶油促进药物经皮肤渗透的机制。7和药物配伍生姜为姜科植物姜的新鲜根茎,多年生草本宿根,味辛、微温,主要含树脂状物质,其中生姜油主要成分为姜醇、姜烯、水芹烯、萜烯、柠檬烯、芳樟醇、甲基庚烯酮、龙脑等;辣味素主要成分为姜辣素等。传统的中药外治中,常取姜汁来调和药物进行外敷。有学者以激光多普勒血流计观察部分生药透皮吸收对血流量的影响,结果表明,生姜能使血流量明显增加。这