骨传导材料的研究进展

骨传导材料的研究进展

骨传导用于描述在骨内和周围放置多孔材料的过程。毛细血管、血管周围组织和骨祖细胞逐渐长入材料的孔隙中,并在其表面形成新骨,使材料与周围骨愈合。这个过程的典型特征是:首先,新生的纤维血管组织侵入材料的孔隙,然后,新骨逐渐形成。理想的骨组织工程材料应当满足下述几个要求:植入体内不引起免疫排斥反应;手术中易于修整以使其轮廓与不同形状的缺损相匹配;在必要的时候材料本身可提供机械支持;最重要的是植入物应能以相对较低剂量的诱导因子引起最优的成骨活动,可促使血管及间充质细胞迅速侵入材料而与吸附在其上的诱导因子接触。此外,在新骨的生长过程中,材料应逐渐被改建和吸收,而最终从植入部位消失。骨传导材料本身是没有生命力的,它只是一个被动的支架,为骨和纤维血管组织的长入提供引导,即骨传导作用。目前合成骨传导材料的应用为了避免因自体骨移植而引起的并发症,已合成出多种的骨移植替代物。这些新材料均模仿松质骨的结构,期望在物理上、化学上模拟出松质骨的性质。羟基磷灰石合成磷酸钙材料在孔隙率和结构上与松质骨相近,降解率可通过改变基本的化学组成来调控,最常用的是羟基磷灰石。羟基磷灰石的分子式为Ca10(PO4)6OH2,晶体为六边形或假六边形,孔隙率和结晶度可通过改变钙-磷比和磷酸盐含量来控制。早期羟基磷灰石合成用烧结法,烧结羟基磷灰石生物降解性差、修整困难,现已很少使用。二十世纪中,人们研究了从硫酸钙到煮沸的异种骨等多种材料,来替代自体骨移植。二十世纪九十年代,含有羟基磷灰石和/或磷酸三钙的多孔陶瓷得到最广泛的研究。由于认识到宿主组织的长入需要多孔结构,Chiroff(1975)等第一次指出海生无脊椎动物形成的珊瑚具有与松质骨、皮质骨相似的结构,可能是合适的骨移植替代物。精细的珊瑚碳酸盐结构经过一个简单的热液交换反应就可以转换为机械性能优越的羟基磷灰石,并保持其原有结构。同样,类似的磷酸三钙多孔结构也可以制备。经过在动物模型和人体上进行的广泛试验和研究,多孔的羟基磷灰石植入物已经被证明适于纤维血管组织的长入,并且能够逐渐转化为板层骨。破骨细胞样的多核巨细胞吸收植入物的表面,局部已经被吸收,但因为羟基磷灰石不溶于水及稳定的晶体结构,并没有显著的改建过程发生。在植入物周围未见到免疫及巨细胞反应。起初,植入物的机械性能不如宿主骨,但随着组织的长入,植入物的强度也逐渐增强。植入6个月后,植入物的强度就可以超过自体的松质骨。Bucholz等(1987)注意到,在植入物与宿主骨有稳固并且紧密的接触时,组织才能够长入。局部的微动或不稳定能阻碍移植骨的愈合,这一点亦被Nagashima等在1995年所证实。九十年代,珊瑚羟基磷灰石移植物被广泛应用,并且能够成功地修复松质骨及干骺端的骨缺损,但是在粉碎性的皮质骨缺损时并不推荐使用羟基磷灰石,因为它愈合不完全而且不能够完全重新塑型。这种植入物最终将降低皮质骨的力学强度。人体骨中以有机基质I型胶原为模板,限定矿物晶体形核的位置和生长的空间,而含量极微的某些非胶原性蛋白如骨涎蛋白则可作为形核的引物并规范矿物的取向,这使得骨中具有磷灰石结构的矿物相晶体大部分处在原胶原分子间的间隙区,尺寸在纳米量级,晶体c轴择优取向平行于胶原纤维。纳米羟基磷灰石/胶原复合材(nanoHAp/Collagen,nHAC)是将2-10nm羟基磷灰石晶体均匀分布在Ⅰ型胶原纤维当中,不仅成份与骨基质主要成份相同,超微结构、孔隙率、孔隙直径也与正常骨相似,所以是一种仿生骨替代材料。制备采用提纯并去抗原的I型胶原为模板,在钙-磷盐溶液中调制矿化而获得的复合材料,矿物相为含有碳酸根的羟基磷灰石,晶粒度低,晶体尺寸在纳米量级,且与胶原自组装为分级结构。孔隙率80%±5%,孔隙大小100μm左右。崔福斋等已对纳米羟基磷灰石/胶原复合材料的体外特性及部分体内特性进行了研究,观察到此材料有如下特点:(1)快速的生物降解性;(2)优良的组织相容性;(3)羟基磷灰石晶体表面积明显增加;(4)丰富的局部Ca-P含量。磷酸三钙植入物将磷酸三钙(TCP)粉末与萘混合后压紧,随后去除萘形成多孔结构,烧结后就是多孔的磷酸三钙[Ca3(PO4)2]移植物。该过程形成的孔隙率约为36%,孔隙直径为100-300μm。磷酸三钙较羟基磷灰石具有更大的溶解性,植入体内后能够更快的吸收。但由于大块的磷酸三钙的孔隙率较低,组织不能完全长入,因此愈合不完全。而且,由于大块磷酸三钙的溶解速度过快,使其无法成为良好的骨移植替代物。TCP吸收的一个结果是形成富含磷酸钙的表面层或微环境,该磷酸钙集中区域能够促进移植物与宿主骨之间的连接。虽然其中确切的发生机制还不清楚,但很多研究者认为,较高的钙、磷酸根离子浓度可以促进其在长入组织中的结晶沉积,或以某种方式影响新生组织中成骨的表达。另外一种成骨的因素则与破骨细胞有关。磷酸钙晶体的沉积可刺激了局部破骨细胞的活性,活跃的破骨细胞可以引起成骨细胞活性增强,并伴随着新骨的形成,也就是说可吸收的磷酸钙移植物能够促进破骨细胞进行改建,随后在被吸收区域出现新骨的形成。应用可吸收TCP的一个方法是将其与羟基磷灰石烧结在一起。TCP的快速溶解在多孔的羟基磷灰石结构中形成局部高浓度的磷酸钙区,剩余的多孔羟基磷灰石结构可以促进组织长入和新骨形成,并为完全的愈合提供了长期的结构支架。现已合成自固化磷酸钙水泥,通常为包括多种α-TCP、磷酸二钙盐和磷酸四钙单氧化物的混合物。刚开始被混合的时候为液态,逐渐变硬形成结晶态。自固化骨水泥在固化以后具有与松质骨相似的压力强度,因此在临床中得到广泛的欢迎。骨水泥还可以用注射器将起注射到骨折或骨缺损部位,固化后在局部形成力学支撑,经过长期的吸收改建后最终可以完全被自体组织所替代。在治疗桡骨远端骨折、股骨颈骨折、粗隆间骨折中很有应用前景。胶原作为骨传导材料以纤维状结构结合的Ⅰ型胶原是骨细胞外基质中含量最丰富的蛋白。胶原具有一种能够促进矿物质沉积的结构。不仅其表面具有矿物质沉积的位点,它还结合了一些能够引发和控制钙化的非胶原类基质蛋白。例如:骨粘连蛋白(osteonectin),与胶原复合后就成为促晶体沉积的催化剂,与磷酸酯复合后能够促进羟基磷灰石在基质中的沉积。除此之外,胶原还给基质提供结构性支撑,并支持促晶体形成的化学反应的进行。就其自身来说,胶原不是合格的骨移植材料,但与骨形态形成蛋白、骨祖细胞或羟基磷灰石复合后就能够显著地促进移植物的愈合。Werntz等的实验在1986年证明了单纯的胶原不足以治疗骨干的缺损,但其与骨髓的复合后的效果则优于单独的自体松质骨移植。Johnson(1996)和Grundel(1989)的实验证明胶原、羟基磷灰石和/或TCP的复合物能够极大的促进骨缺损的修复。胶原基质为血管长入、钙质沉积和活跃的重建提供了最佳的模板。胶原可能还有与循环蛋白质,尤其是能够促进植入物中骨形成和诱导的生长因子相结合的作用。因此,胶原不仅为骨再生和重建提供了物理支架,还提供了最佳的化学环境。但是,应用同种异体和异种胶原有因为其本身的免疫性而引起有害的免疫反应的危险。在胶原移植物的研究中,少数患者体内发现针对I型牛胶原的的循环抗体,但没有发现与人类胶原的交叉反应,没有出现皮肤的高反应性,也没有影响移植物的功能。胶原为骨替代物提供了一个理想的基质与支架的组合。它的物理和化学特性提高了陶瓷与生长因子的传导和诱导性能。在美国和欧洲,胶原已经作为骨移植替代物开始应用。在实践中,胶原可以与自体骨混合促进脊柱的前路融合,但在后路融合时,其效果不如自体骨。最新的胶原材料应用方法是将其作为生长因子和工程化干细胞的载体,它代表着骨移植技术的新发展方向。非生物性的骨传导材料人们对包括可降解聚合物、生物活性玻璃及其他物质等非生物物质来制造骨传导材料进行了广泛的研究。非生物材料的优势在于材料各方面的可控性、无免疫反应及极佳的生物相容性。聚乳酸(PLA)和聚乙醇酯(PGA)聚乳酸和聚乙醇酯在外科已经得到广泛的应用。在作为缝合材料时就已经证明了其优良的生物相容性。这些聚合物通过水解作用缓慢地降解。组织能够很好地耐受这些材料,但在移植物周围可发现炎症反应。这些材料具有很多优势,如:可以制成各种形状,与生长因子或其他成分复合制成具有多种功能的载体。可以将其制成泡沫状使孔径大小最适合骨的长入。尽管骨、软骨能够长入这些聚合物中,但不是最佳状态,因此这些材料的骨传导能力很差。他们的最佳作用是作为药物或生长因子的载体,使其在局部形成高浓度区域,聚合物的降解使因子在局部释放。多数生产泡沫状聚合物的方法都需要加热,这使得大多数生长因子灭活。这一点极大限制了其应用领域。在初步的研究中,与骨形态发生蛋白混合的PGA微球能够在局部形成高浓度骨形态发生蛋白,促进骨再生。具有多孔结构的金属多种多孔金属表面和镀层已经应用于关节置换中,以促进骨与移植物的愈合。包括烧结的钴铬合金小珠、钛合金纤维、等离子体喷镀表面。骨长入多孔金属表面依赖于多种因素,如:金属表面的孔径率、植入物与骨之间的稳定性及微动程度、宿主骨为松质骨还是皮质骨、以及植入物与骨之间是否有间隙等。骨长入的程度及固定的稳定性可以因移植物与骨之间的微动而下降。长期的骨与金属表面稳定、紧密的直接连接可以促进稳定及更完全的骨生长。有研究证明,如果在数年内稳定性持续存在,