化学药品注射剂风险控制讲习班-4 临床前2008.11.1

化学药品注射剂非临床安全性评价与风险控制主讲人：王海学讲习组成员：王庆利孙涛药品审评中心2008年10月化学药品注射剂非临床安全性评价

与风险控制

内容概要一、前言二、注射剂非临床安全评价的总体考虑三、注射剂非临床安全评价的技术要求四、注射剂具体安全性实验的技术要求五、注射剂风险控制要点一、前言注射剂的安全性风险风险性相对性较高通常直接或全部入血（包括主药、辅料、杂质等）暴露量和绝对生物利用度高

风险因素：药学：化学物本身（是否适合开发成注射剂？）、处方工艺、质量标准？注射剂中的辅料、溶媒、杂质？医学：合理用法用量、适应症时的有效性和安全性、辅料、杂质、溶媒的安全性（有效性）一、前言非临床安全性评价的价值有助于进一步的药学控制：处方组成、剂型选择、杂质限度预测初次进入人体试验用药的安全性、阐明特殊毒性风险；探索风险产生原因及因素，制定风险性措施结合临床信息，控制产品上市的安全性风险二、注射剂非临床安全性评价的总体考虑风险管理更严格密切结合药学、临床来综合考虑密切结合药效学、药代动力学来综合评价规范的毒理试验研究和结果分析、评价具体问题具体分析

如创新药与仿制药（系统毒性评价vs关键的毒性评价）三、注射剂非临床安全性评价的技术要点注射给药途径的创新性药物由其它给药途径改为注射途径的药物特殊注射剂注射剂杂质的安全性评价注射剂辅料的安全性评价三、注射剂非临床安全性评价的技术要点注射给药途径的创新性药物安全性风险：新产品，需全面安全性评价和风险控制（药物本身、溶媒、杂质等）技术评价要点：需进行系统的药理毒理研究毒理研究一般包括：安全药理；急性毒性；长期毒性；遗传毒性；生殖毒性；致癌性；注射剂特殊安全性试验；附加的毒性试验；毒代动力学。评价中会关注试验的合理设计、GLP执行、结果分析与评价，支持临床试验的阶段性要求采用临床拟用的注射途径（一致性）：如静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等综合风险评估：评价潜在风险；评价能否支持其进入临床试验；上市风险控制（也包括评价立题合理性、特定注射剂型选择、适应症、用法用量等）

三、注射剂非临床安全性评价的技术要点

药物非临床肝毒性评价（有药效学依据）考虑动物种属选择及代谢物三、注射剂非临床安全性评价的技术要点实例1：新的铂类化合物注射剂在卡铂基础上开发，体内起效物质和机制相同安全性评价：卡铂原有毒性：血液学毒性、骨髓毒性、神经毒性等新卡铂类药物：？？？？？还需结合药效学药动学评价立题依据、风险效益药动学：等摩尔剂量下的药效活性？药代动力学：等摩尔剂量的体内作用方式？Pk参数、分布三、注射剂非临床安全性评价的技术要点其它给药途径改为注射途径的药物

开发目的：提高临床疗效／速效，特别是对于危重和不宜或不能口服的患者可改善药物的生物利用度，避免首过效应减少对胃肠道的直接刺激安全性风险：药物暴露、组织分布改变或形成新代谢产物新辅料、新杂质、新降解物质局部刺激性三、注射剂非临床安全性评价的技术要点技术评价要点：药代动力学的比较研究主要参数如Cmax、AUC、CL、T1/2、F组织分布代谢情况PK/PD有效性的比较研究体现注射给药途径的优势或特点主要以体内药效学试验进行确定性评价三、注射剂非临床安全性评价的技术要点安全性的比较评价尽可能暴露注射给药途径下的毒性（剂量-反应关系、靶器官）安全药理学（一般毒理）单次给药毒性重复给药毒性注射剂特殊安全性

……三、注射剂非临床安全性评价的技术要点口服改静脉的评价要点结合口服给药的非临床/临床研究信息、注射给药的研究结果、临床适应症情况综合分析：立题合理性和临床定位口服剂型的安全性研究信息用药方法（频率、周期）、给药途径的改变药代和药效改变是否体现出优势毒性反应的程度是否增加，是否出现新毒性如果毒性增加/出现新毒性，综合判断是否能被接受对临床不良反应、毒性靶器官、安全范围、重点监测指标、必要的监护或解救措施作出合理预测和判断三、注射剂非临床安全性评价的技术要点实例2：口服改静脉的某注射剂安全性研究

-急性毒性试验的比较研究

-重复给药毒性试验：大鼠和犬1个月及静脉给药，包括毒代动力学研究

-特殊安全性试验

-其它安全性研究，以支持剂型选择三、注射剂非临床安全性评价的技术要点动物种属给药期限给药途径NOAEL(mg/kg)Cmax(μmol/ml)AUC(μmol/h/l)大鼠3个月口服28018221个月静脉1004347犬3个月口服28018221个月静脉228.2人1个月口服40mg/天0.140.39三、注射剂非临床安全性评价的技术要点特殊注射剂安全性风险（如脂质体、微球、微乳等）开发目的：理论上可能延长药物与靶组织或细胞作用的时间，并选择性地浓集定位于靶部位组织/器官，改善疗效。制剂粒径、靶向性等对主药吸收、分布、消除等pk特征可能发生改变，进而影响疗效。风险性：体内过程变化引起安全性风险的新变化三、注射剂非临床安全性评价的技术要点技术评价要点药学研究的质量可控性和一致性Pk和组织分布的改变：pk参数和组织分布可能有较大改变。如网状内皮系统摄取增加，血液中药物维持时间延长。安全性改变：限制性毒性改变如增强，或可能会产生新的毒性，尤其当组织分布出现一些明显变化时。药效学的改变：作用的增强、相似或因毒性反应降低可增加给药剂量以提高疗效。综合评价风险效益三、注射剂非临床安全性评价的技术要点实例3：某抗肿瘤药物直接开发成脂质体制剂研究内容：仅进行了脂质体制剂的pk、药效、安全性研究。评价认为存在的问题：直接选择开发脂质体的原因？药代动力学的改变？药效学的改变？毒性试验的比较评价？三、注射剂非临床安全性评价的技术要点实例4：盐酸多柔比星脂质体注射剂研究内容：药代动力学参数：三、注射剂非临床安全性评价的技术要点组织分布组织DOXIL（μg/g)多柔沙星(μg/g)变化骨髓十二指肠心肾肝肺皮肤脾胃三、注射剂非临床安全性评价的技术要点安全性：心脏毒性：兔体试验结果显示脂质体组的心脏毒性低其他毒性：大鼠和犬的重复给药试验中，脂质体组的毒性反应减轻。局部毒性：与普通盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下脂质体产生的局部刺激或损害较轻。研究结果支持立题依据三、注射剂非临床安全性评价的技术要点国内脂质体制剂研发可能存在问题：1、立题依据不充分2、简单按5类或6类产品考虑，没有按照创新药的思路去研发药代——药效、毒理3、未针对特点考虑具体研究内容，如紫杉醇脂质体4、研究结果支持性不够

三、注射剂非临床安全性评价的技术要点注射剂杂质的安全性评价杂质的安全性风险控制要求：进入人体试验前需对杂质的毒性风险进行评估非临床研究可支持限度测定ICH：杂质的毒性试验Q3A(R)和Q3B(R);EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》三、注射剂非临床安全性评价的技术要点技术评价要点：评价考虑因素：化合物结构、活性、用药人群、给药期限、适应症、文献信息-若不符合常规杂质毒性限量（FDA、ICH、EMEA)或依据不足，可通过对含杂质的样品进行毒性试验，评价其安全范围-毒性较大药物如细胞毒药物的杂质限量可特别考虑常规需开展的毒性试验要求：前提：新药制剂的规范毒性试验研究及其支持性结果附加：2种动物种属至少2周的毒性试验遗传毒性试验三、注射剂非临床安全性评价的技术要点杂质的长毒试验至少2种动物种属，至少2周的毒性试验受试物质：合成杂质、提纯杂质渗入、早期杂质含量高的样品

杂质限量确定和评价方法根据：毒性试验中的杂质量；同类结构化合物等文献信息；人体用药杂质量来考虑（人体代谢物杂质？）三、注射剂非临床安全性评价的技术要点杂质的遗传毒性试验FDA建立了毒性物质限量（thresholdofToxicologicalConcern,TTC)-根据730种致癌物的遗传毒性试验结果（具有或无遗传毒性），推算初致癌物质的暴露量≤0.15μg/天时的致癌风险不超过1/106-对于药物而言，1.5μg/天的限度适用于新药和上市药的评价要求，风险不会超过1/105ICH制定的杂质限度为0.1%。三、注射剂非临床安全性评价的技术要点创新药与仿制药的杂质毒性评价创新性药物：毒理研究样品所包含杂质的种类与含量应不少于临床试验样品或上市产品，关注杂质相关毒性反应，为杂质限度的确定提供依据。仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的注射制剂：如果上市产品的杂质安全性已知，则研制产品的杂质种类和含量应不多（高）于上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市产品，如果上市产品的杂质安全性未知，则应按创新性药物要求进行系统的杂质安全性研究。三、注射剂非临床安全性评价的技术要点若缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时，应对相关杂质进行定性。杂质研究的阶段性：早期安评可初步要求，可评价的安全信息有限后期需加强限度标准，可根据工业生产信息和临床试验信息进一步确认杂质限量需考虑到拟定临床用途三、注射剂非临床安全性评价的技术要点实例5：某注射剂新药杂质的安全性研究背景信息：人体最大用量25mg/day;大鼠1个月长毒试验的NOAEL为5